许多药物都经肾脏排泄。在肾功能受损的时候，肾脏对药物的代谢减慢，导致血中药物的浓度升高，可能使药物的毒性增加，引起不良反应。因此，许多药品说明书的都要求肾功能受损害的病人，需要根据肌酐清除率调整药物剂量。但在计算肌酐清除率的时候，还要注意年龄、体重对肌酐清除率的影响。下面我就以两个典型的例子来说明肌酐清除率计算和重要性及其影响因素。

第1例患者：男，69岁，体重56.5 kg。2003年发现乙型肝炎病毒感染，肝功能异常，口服保肝药物治疗，不见好转。2008年5月16日到我院就诊。实验室检查：HBsAg(+)，HBeAg(-)，抗HBe(+)，HBV DNA 5.1×10⁴拷贝/ml，ALT 52.9 U/L，AST 61.0 U/L，Cr 78.6 μmol/L(59-104μmol/L)，尿酸190μmol/L(155-428μmol/L)，血糖5.7 mmol/L，尿常规未见异常。B超检查发现肝内回声结节状，脾大。诊断为乙型肝炎肝硬化，拟给予阿德福韦酯抗病毒治疗。治疗前计算肌酐清除率为63.0 ml/min，按正常剂量给予阿德福韦酯10mg/d治疗。

问题1：为什么阿德福韦酯治疗前要计算肌酐清除率？

讲解：目前上市的核苷(酸)类抗乙型肝炎病毒：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯均经肾小球滤和肾小管主动分泌经肾脏排出体外。轻度肾损害(肌酐清除率≥50ml/min)的患者无须调整药物剂量或服药间隔。中度和重度肾损害病人(肌酐清除率<50ml/min)或肾病末期病人需要进行血液透析的患者对药物代谢的速度减慢，需根据肌酐清除率调整药物的剂量或服药间隔(表1)^[1]。

表1. 根据肌酐清除率调整核苷(酸)类药物的剂量 

本例患者肌酐清除率： 

因此可按正常计量给予阿德福韦酯10mg/d治疗。

第1例患者的后续情况：患者服用阿德福韦酯治疗3个月后病毒学应答良好，HBV DNA<500拷贝/ml，ALT 24.8 U/L。以后回当地医院坚持治疗，每3个月复查一次，检测肝、肾功能和HBV DNA一直保持病毒学应答，肝功能正常。血清肌酐水平在正常范围内，但稍有升高。治疗第4年，血清肌酐90 μmol/L，主治医生未计算肌酐清除率，继续给予阿德福韦酯10mg/d治疗。治疗第5年，发现血清肌酐水平升高113 μmol/L，再次来我院就诊。回顾患者近5年的病例，发现患者肌酐清除率逐渐下降，在治疗第4年肌酐清除率已经下降至<50 ml/min。建议患者阿德福韦酯减量为10 mg隔日服用。

减量3个月后，患者的血清肌酐水平下降至88.9μmol/L。考虑阿德福韦酯的肾损害，建议患者改用恩替卡韦治疗。

问题1：血清肌酐水平正常的患者肌酐清除率为什么会下降？

讲解：肌酐清除率不仅受血清肌酐的影响，还与患者的年龄、体重有关。年龄越大，体重越低，肌酐清除率越低。

患者在治疗第4年时年龄为73岁，体重为体重52 kg，血清肌酐90 μmol/L，计算患者的肌酐清除率： 

尽管患者血清肌酐在正常参考值范围内，但其肌酐清除率已经下降至50ml/min以下，应该调整药物剂量。说明老年、低体重的患者在血清肌酐水平正常的情况下，也应该常规计算肌酐清除率。

阿德福韦酯有潜在的肾毒性，阿德福韦酯10mg/d治疗5年其肾毒性的发生率为3%～8%^[1]。其肾毒性是剂量依赖性的，随着剂量增加或治疗时间延长，肾损害的发生率增加。患者的肌酐清除率下降，阿德福韦酯从肾脏的排泄减慢，血药浓度相对升高，其肾毒性也增大，因此导致患者的肾损害加重。因此应该按照肌酐清除率及时调整患者的药物剂量。考虑到患者年龄较大，肾功能较差，换用对肾脏比较安全的恩替卡韦治疗是正确的，但恩替卡韦也需要根据肌酐清除率调整药物的用量。

第2例患者：男，40岁，体重100 kg，身高1.71 m。因患乙型肝炎相关肾炎5年，肝功能异常1年。2014年12月9日到我院就诊。实验室检查：HBsAg(+)，HBeAg(+)，抗HBe(-)，HBV DNA 1.13×10⁸拷贝/ml，ALT 213.6 U/L，AST 109.5 U/L，Cr 220 μmol/L(59-104μmol/L)，尿蛋白（+++）。诊断为慢性乙型肝炎，乙型肝炎相关肾炎。拟给予恩替卡韦抗病毒治疗。住院医生按照肌酐清除率公式计算肌酐清除率为56.1 ml/min。

问题1：本例患者的肌酐清除率计算正确吗？

讲解：因内生肌酐是由肌酸代谢产生的，体内肌酸的量同体内肌肉的量成正比。对于肥胖患者脂肪占体重的比例较大，而肌肉所占比例相对小。由此，如果使用一般的肌酐清除率公式计算，得出的结果可能偏高。因此，要减去脂肪组织，估计患者非脂肪组织的量，使用一种“瘦体重公式”来计算肌酐清除率^[2]。“瘦体重公式”只用于体重指数≥30的肥胖患者。 

本例患者的体重是100 kg，身高为1.71 m，体重指数=体重÷(身高)²=34.2，因此需要使用“瘦体重公式”来计算肌酐清除率。将患者的体重、年龄、身高和血清肌酐代入“瘦体重公式”，计算出肌酐清除率48.8 ml/min。因此本例患者也需要根据肌酐清除率调整药物剂量。

结束语：这篇文章主要是给医生看的，尤其是青年医生。我常常发现许多医生在给病人用药时，不注意肌酐清除率的计算。许多药物需要根据患者的肌酐清除率调整药物剂量或经药间隔，如：抗生素类、非甾体抗炎药、抗病毒药、抗霉菌药、神经系统用药等。有肾损害的患者在用药前应计算肌酐清除率。并选择对肾脏比较安全的药物治疗。肌酐清除率受年龄和体重的影响。因此，对于老年人、低体重患者即使血清肌酐水平正常，也需要计算肌酐清除率；而肥胖患者，在体重指数≥30时，应使用“瘦体重公式”来计算肌酐清除率。

References

[1]       Fontana RJ. Side effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B. Hepatology. 2009. 49(5 Suppl): S185-95.

[2]       Salazar DE, Corcoran GB. Predicting creatinine clearance and renal drug clearance in obese patients from estimated fat-free body mass. Am J Med. 1988. 84(6): 1053-60.