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如何在治疗期间预测干扰素对乙型肝炎的疗效?

今天,一位使用干扰素治疗的病人来找我,说自己使用干扰素治疗8个月了,效果一直不好。但医生说干扰素的疗程是1年,不能中途停药。他的肝功能一直不正常,干扰素注射起来又很麻烦,还有许多不良反应。他非常着急,问我能不能早些停药,改用其他药物治疗。 
    在治疗期间观察HBsAg和HBV DNA下降的情况可以预测干扰素的疗效。根据以往文献的报道,对于基因A型和D型的乙肝病毒感染者,若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降,建议停止治疗。对于基因B型和C型的乙肝病毒感染者,若经过12周聚乙二醇干扰素治疗,HBsAg定量仍大于20000 IU/mL,建议停止治疗。无论哪种基因型,若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20000 IU/mL,建议停止聚乙二醇干扰素治疗[1, 2]。对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,如果12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降<2 log10 IU/ml,应考虑停止聚乙二醇干扰素治疗[3, 4]。法国医生瓦利特?皮卡德(Vallet -Pichard)在2014年总结了以往文献,提出了干扰素治疗期间预测和早期停药的原则[5]:12周时HBV DNA及HBsAg下降是持续病毒应答的最佳早期预测指标。对于e抗原阳性患者,干扰素治疗12周,HBV DNA下降至20000 IU/ml以下,HBsAg水平< 1500 IU/ml,e抗原血清学转换率较高;然而,HBsAg水平在20000 IU/ml以上或HBsAg水平未下降者,发生e抗原血清学转换的可能性极低,应该考虑早期停药。对于e抗原阴性患者,干扰素治疗12周时HBV DNA下降至20000 IU/ml以下,治疗12周和24周时HBsAg下降>10%的患者在治疗结束后持续病毒学应答率较高;而治疗12周时HBV DNA下降< 2 log10 IU/ml和HBsAg无明显下降者,治疗结束后的病毒学应答率较低,应该考虑早期停药。
    我国专家根据国外学者的经验,首次把干扰素治疗期间的预测和疗效欠佳患者早期停药写入2015年版《乙肝指南》,建议“:HBeAg阳性慢乙型肝炎患者治疗24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受聚乙二醇干扰素α治疗,如果24周HBsAg<1500 IU/ml,继续单药治疗至48周可获得较高的HBeAg血清学转换率。若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20000 IU/mL,建议停止聚乙二醇干扰素α治疗,改用核苷(酸)类药物治疗。HBeAg阴性慢乙肝患者治疗过程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降<2 log10 IU/ml,应考虑停止聚乙二醇干扰素α治疗。”
    普通干扰素或聚乙二醇干扰素疗效有限,大约2/3的患者疗效欠佳,而且有较多的不良反应。另外,聚乙二醇干扰素的价格也较贵。对于疗效欠佳的患者,早期预测,可以指导患者及时改变治疗方案,使病人更早获得有效治疗,减少不良反应的发生风险和医疗费用。查看了这位病人的检查结果后,我发现他的表面抗原一直居高不下,大于20000 IU/mL,因此我建议这位病人停用干扰素,改用恩替卡韦治疗。
    晚上回到家里,我把这位病人的问题写成博客,并把《乙肝指南》中的建议总结成下面的图表,使大家更容易看懂,方便大家参考。



References

[1]    Liaw YF, Jia JD, Chan HL, et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C. Hepatology. 2011. 54(5): 1591-9.
[2]    Sonneveld MJ, Hansen BE, Piratvisuth T, et al. Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels. Hepatology. 2013. 58(3): 872-80.
[3]    Marcellin P, Bonino F, Yurdaydin C, et al. Hepatitis B surface antigen levels: association with 5-year response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e-antigen-negative patients. Hepatol Int. 2013. 7(1): 88-97.
[4]    Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, et al. Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a. J Hepatol. 2012. 56(5): 1006-11.
[5]    Vallet-Pichard A, Pol S. Hepatitis B virus treatment beyond the guidelines: special populations and consideration of treatment withdrawal. Therap Adv Gastroenterol. 2014. 7(4): 148-55.


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