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    今天,一位使用干扰素治疗的病人来找我,说自己使用干扰素治疗8个月了,效果一直不好。但医生说干扰素的疗程是1年,不能中途停药。他的肝功能一直不正常,干扰素注射起来又很麻烦,还有许多不良反应。他非常着急,问我能不能早些停药,改用其他药物治疗。 
    在治疗期间观察HBsAg和HBV DNA下降的情况可以预测干扰素的疗效。根据以往文献的报道,对于基因A型和D型的乙肝病毒感染者,若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降,建议停止治疗。对于基因B型和C型的乙肝病毒感染者,若经过12周聚乙二醇干扰素治疗,HBsAg定量仍大于20000 IU/mL,建议停止治疗。无论哪种基因型,若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20000 IU/mL,建议停止聚乙二醇干扰素治疗[1, 2]。对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,如果12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降<2 log10 IU/ml,应考虑停止聚乙二醇干扰素治疗[3, 4]。法国医生瓦利特?皮卡德(Vallet -Pichard)在2014年总结了以往文献,提出了干扰素治疗期间预测和早期停药的原则[5]:12周时HBV DNA及HBsAg下降是持续病毒应答的最佳早期预测指标。对于e抗原阳性患者,干扰素治疗12周,HBV DNA下降至20000 IU/ml以下,HBsAg水平< 1500 IU/ml,e抗原血清学转换率较高;然而,HBsAg水平在20000 IU/ml以上或HBsAg水平未下降者,发生e抗原血清学转换的可能性极低,应该考虑早期停药。对于e抗原阴性患者,干扰素治疗12周时HBV DNA下降至20000 IU/ml以下,治疗12周和24周时HBsAg下降>10%的患者在治疗结束后持续病毒学应答率较高;而治疗12周时HBV DNA下降< 2 log10 IU/ml和HBsAg无明显下降者,治疗结束后的病毒学应答率较低,应该考虑早期停药。
    我国专家根据国外学者的经验,首次把干扰素治疗期间的预测和疗效欠佳患者早期停药写入2015年版《乙肝指南》,建议“:HBeAg阳性慢乙型肝炎患者治疗24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受聚乙二醇干扰素α治疗,如果24周HBsAg<1500 IU/ml,继续单药治疗至48周可获得较高的HBeAg血清学转换率。若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20000 IU/mL,建议停止聚乙二醇干扰素α治疗,改用核苷(酸)类药物治疗。HBeAg阴性慢乙肝患者治疗过程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降<2 log10 IU/ml,应考虑停止聚乙二醇干扰素α治疗。”
    普通干扰素或聚乙二醇干扰素疗效有限,大约2/3的患者疗效欠佳,而且有较多的不良反应。另外,聚乙二醇干扰素的价格也较贵。对于疗效欠佳的患者,早期预测,可以指导患者及时改变治疗方案,使病人更早获得有效治疗,减少不良反应的发生风险和医疗费用。查看了这位病人的检查结果后,我发现他的表面抗原一直居高不下,大于20000 IU/mL,因此我建议这位病人停用干扰素,改用恩替卡韦治疗。
    晚上回到家里,我把这位病人的问题写成博客,并把《乙肝指南》中的建议总结成下面的图表,使大家更容易看懂,方便大家参考。



References

[1]    Liaw YF, Jia JD, Chan HL, et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C. Hepatology. 2011. 54(5): 1591-9.
[2]    Sonneveld MJ, Hansen BE, Piratvisuth T, et al. Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels. Hepatology. 2013. 58(3): 872-80.
[3]    Marcellin P, Bonino F, Yurdaydin C, et al. Hepatitis B surface antigen levels: association with 5-year response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e-antigen-negative patients. Hepatol Int. 2013. 7(1): 88-97.
[4]    Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, et al. Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a. J Hepatol. 2012. 56(5): 1006-11.
[5]    Vallet-Pichard A, Pol S. Hepatitis B virus treatment beyond the guidelines: special populations and consideration of treatment withdrawal. Therap Adv Gastroenterol. 2014. 7(4): 148-55.


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蔡晧东

蔡晧东

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北京地坛医院主任医师。从事传染病临床工作30多年,近10多年来一直参与肝病新药的临床研究,参加了拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、长效干扰素和普通干扰素等多项国内和国际多中心临床试验,在慢性乙型肝炎抗病毒治疗方面(尤其是乙型肝炎育龄女性用药方面)有丰富的经验。1993年起参与药物不良反应工作;1999年起参与《药物不良反应杂志》编辑工作,任《药物不良反应杂志》编委、副主编;2008年起被北京市药品不良反应监测中心聘为上市后药品安全性监测与再评价的特聘专家。

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