昨天，有一位乙肝患者给我来信，说他现在正在服用拉米夫定+阿德福韦酯治疗，效果很好。他担心耐药，听说恩替卡韦的耐药率低，问我能不能换成恩替卡韦治疗。

我问他：以前是否单独用过拉米夫定，是否对拉米夫定耐药？

今天他回信说：以前用过拉米夫定，耐药后加用阿德福韦酯治疗。

我给他回信，告诉他不能换用恩替卡韦，并答应他今天写一篇博客详细解释其中的原因。

目前上市的抗乙肝病毒核苷(酸)类药物分为两类：一类为核苷类药物，包括拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦3种药物，另一类为核苷酸类药物，包括阿德福韦酯和替诺福韦酯。所以将它们统称为“核苷(酸)类”药物。同类药物之间有相似的耐药位点，也被医生称为有“交叉耐药性”。

恩替卡韦抗病毒作用较强，耐药的发生率很低，被医生称为“高耐药屏障”的药物。也就是说，病毒很难“跨越”过药物“屏障”，产生耐药性。但是，拉米夫定与恩替卡韦都属于核苷类药物，如果既往曾经用过拉米夫定治疗，并产生了耐药性，就等于给病毒“搭”了一个“跨越”“屏障”的台阶，在拉米夫定耐药的基础上，使用恩替卡韦治疗后再出现另外两个位点变异，病毒就又会产生耐药。 

拉米夫定耐药后，恩替卡韦的抗病毒作用就会减弱，治疗剂量需要增加1倍，每次1 mg (2片)口服，每日1次。尽管如此，仍比初治患者容易发生耐药，治疗第5年的耐药率可达51%，使其疗效明显降低。因此，近年来各国的乙肝治疗指南都不建议对既往拉米夫定耐药的患者使用恩替卡韦治疗。

来信提问的患者以前曾对拉米夫定耐药，加用阿德福韦酯治疗是非常正确的。因为阿德福韦酯属于核苷酸类药物，与拉米夫定没有交叉耐药性。他也可以换用替诺福韦，但他不能换用恩替卡韦。