近日，国家食品药品监督管理总局批准盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊进口上市，用于成人慢性丙型肝炎的联合治疗。这是在我国首次上市的丙型肝炎直接抗病毒药，我国的丙型肝炎病毒(简称：丙肝病毒)感染者终于迎来了无干扰素治疗时代。为了使大家了解这两种新药，我准备写出系列博客，对两药分别进行详细的介绍。

丙肝病毒家族有许多不同基因型和基因亚型的“成员”。为了区分它们，医生们按照病毒基因的“长相”及“遗传进化树”(基因同源性，核苷酸序列的差异在31%～34%)把丙肝病毒分为6个“民族”——基因型，用阿拉伯数字“1、2、3、4、5、6”表示；又把每种基因型中核苷酸序列间差异大约15%的病毒株归为一个“家庭”—— 基因亚型，用英文字母“a、b、c…”表示^[1]。在治疗丙型肝炎的直接抗病毒药中，有些药物只对少数基因型的丙肝病毒有效，例如：第1代和第2代蛋白酶抑制剂只对基因1型和4型丙肝病毒有效，对基因2、3、5、6型丙肝病毒无疗效或疗效较差。而达拉他韦对基因1、2、4、5型丙肝病毒都有效，仅对基因3型丙肝病毒疗效稍差，因此被医生称为“泛基因型”丙肝病毒NS5A抑制剂。但是，丙肝病毒对达拉他韦容易产生耐药性，因此需要与其他药物联合应用。达拉他韦与索菲布韦、阿舒瑞韦都有协同作用，联合应用有较强的抗病毒活性，提高了丙肝病毒感染者治疗的疗效，并且可降低病毒的耐药性。

达拉他韦可以与索菲布韦联合应用，治疗所有基因型的丙肝病毒感染。对基因1型初治或经治的丙肝病毒感染者其持续病毒学应答率均可达到94%～100%，一些初治患者的疗程甚至可以缩短至8周(表1)^[2]。在一项基因3型丙肝病毒感染的Ⅲ期临床研究中，服用达拉他韦联合索菲布韦治疗12周(未联合利巴韦林)，初治或经治的不同人群中停药12周的持续病毒学应答率63%～95%(图2)^[3]。

   表1. 索菲布韦联合达卡他韦对基因1型丙肝病毒感染者的疗效

图2 达拉他韦联合索菲布韦治疗基因3型丙肝病毒感染者的疗效

达拉他韦也可以与阿舒瑞韦联合用于治疗基因1型丙肝病毒感染，对初治患者治疗24周持续病毒学应答率可达到95%；对不适合或不耐受干扰素治疗的患者和干扰素治疗无应答的患者，治疗后的持续病毒学应答率也可达到80%以上。

丙肝病毒对达拉他韦可能产生耐药，且NS5A抑制剂间常有交叉耐药性。耐药常发生于基因2a和3a丙肝病毒感染者，其次是基因1a、5a和6a，基因1b和4a最少见。对曾经用过NS5A治疗失败的患者在治疗前应进行NS5A多态性检测。在与其他直接抗病毒药物联合的情况下，如果与耐药屏障较低的药物(如：西米普韦或阿舒瑞韦)联合，NS5A部位耐药性变异的影响就显得非常明显；但如果与耐药屏障较高的索菲布韦联合，其耐药的影响则很小，甚至可以忽略^[4]。

我国流行的丙肝病毒基因型主要是1b，占56.8%。基因1b型丙肝病毒感染者可以选择达拉他韦联合索菲布韦方案，但目前索菲布韦尚未在我国获批的情况下，我国的基因1型丙肝病毒感染者可以选择达拉他韦联合阿舒瑞韦方案治疗。

References

[1]       魏来主编. 丙型肝炎临床诊断与治疗手册. 2012. 第1版. 北京. 科学出版社.

[2]       Nakamura M, Kanda T, Haga Y, et al. Sofosbuvir treatment and hepatitis C virus infection. World J Hepatol. 2016. 8(3): 183-90.

[3]       Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology. 2015. 61(4): 1127-35.

[4]       Manolakopoulos S, Zacharakis G, Zissis M, Giannakopoulos V. Safety and efficacy of daclatasvir in the management of patients with chronic hepatitis C. Ann Gastroenterol. 2016. 29(3): 282-96.