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阿舒瑞韦是一种什么药?

近日,国家食品药品监督管理总局批准盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊进口上市,用于成人慢性丙型肝炎的联合治疗。这是在我国首次上市的丙型肝炎直接抗病毒药,我国的丙型肝炎病毒(简称:丙肝病毒)感染者终于迎来了无干扰素治疗时代。为了使大家了解这两种新药,我准备写出系列博客,对两药分别进行详细的介绍。

阿舒瑞韦(Asunaprevir)是施贵宝公司研发的第二代蛋白酶抑制剂,2014年首先在日本上市,用于治疗慢性丙肝病毒感染。在我国上市的商品名为“速维普®”,需要与达拉他韦联合应用,专门用于治疗基因1b型丙肝病毒感染。

什么是抗丙肝病毒的蛋白酶抑制剂呢?我们还要从“非结构蛋白”说起。丙肝病毒在复制子代病毒时,先在肝细胞内质网中把自己的遗传“密码”全部“翻译”、“转录”出来,合成一种“丙肝病毒多聚蛋白”。这种“丙肝病毒多聚蛋白”是丙肝病毒的一些“结构蛋白”和“非结构蛋白”的复合体。我们可以把“结构蛋白”比喻成“机器零件”,把“非结构蛋白”比喻成组装机器零件的“工具”,那么“丙肝病毒多聚蛋白”就是装满机器零件和组装工具的“集装箱”。如果不把“集装箱”打开,里面的“工具”就无法各司其责,里面的“机器零件”也无法组装面机器。打开这个“集装箱”需要许多蛋白酶。其中一种负责剪切“非结构蛋白”NS3至NS5B之间的4个酶切位点的蛋白酶被称为NS3丝氨酸蛋白酶(简称:NS3蛋白酶)是打开“丙肝病毒多聚蛋白”集装箱的重要工具,但它在发挥作用时还需要NS4A蛋白的帮助。因此,NS4A蛋白与NS3蛋白酶被统称为“NS3/4A蛋白酶”(图2)。

1. 丙肝病毒多聚蛋白的模式结构及NS3/4A蛋白酶的作用部位

近些年来科学家们研究出了一些抑制NS3/4A蛋白酶的药物(简称:蛋白酶抑制剂),可以与NS3/4A蛋白酶活性区的特异结合位点结合,使NS3/4A蛋白酶不能正常发挥作用,从而抑制NS3/4A丝氨酸蛋白酶,导致“非结构蛋白”不能正常地从“丙肝病毒多聚蛋白”中剪切下来,病毒的复制和组装则不能正常进行。

根据蛋白酶抑制剂与丙肝病毒NS3/4A蛋白酶结合的方式,蛋白酶抑制剂被分为“共价结合”和“非共价结合”两类。

科学家们发现NS3/4A蛋白酶在发挥作用时需要与自身一些氨基酸结合,这些氨基酸被称为NS3/4A蛋白酶的“天然底物”。第一代蛋白酶抑制剂的化学结构为直线型,可以“假扮”成NS3/4A蛋白酶的“天然底物”,直接与NS3/4A蛋白酶发生可逆性共价结合,从而抑制了NS3/4A丝氨酸蛋白酶的活性,导致丙肝病毒不能正常完成其复制周期。2013年以前上市的特拉普韦和博赛普韦都属于第一代蛋白酶抑制剂。第一代蛋白酶抑制剂虽然明显改善了基因1型丙肝病毒感染者的预后,但是仍需要与干扰素和利巴韦林联合应用,且不良反应较多,治疗时还有严格的饮食限制。我们可以把第一代蛋白酶抑制剂比喻成一把利剑,它虽然能够准确地插入到病毒蛋白酶中并与之结合,抑制了蛋白酶的活性,但同时对人体细胞也会造成一定伤害。因此,近年来,欧美等国家已经不再推荐使用博赛普韦或特拉普韦治疗丙型肝炎。

非共价结合的蛋白酶抑制剂为第二代,可以与丙肝病毒NS3/4A蛋白酶活性区特异结合位点的氨基酸残基产生静电作用相互结合(非共价结合)[1]。科学家们发现,NS3/4A蛋白酶与“天然底物”结合的部位像一个个“口袋”,如果某一段“天然底物”不能“装进”蛋白酶相对应的“口袋”中,NS3/4A蛋白酶就不能正常地发挥作用。科学家把这些“口袋”称为“活性口袋”。NS3/4A蛋白酶的“天然底物”是一个N-端具有7个氨基酸残基,C-端具有4个氨基酸残基的肽链,科学家们根据其结构把这一段“天然底物”从N-端到C-端分为11个区:P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1、P1’、P2’、P3’、P4’;在NS3/4A蛋白酶上也有11个相对应的“活性口袋”:S7、S6、S5、S4、S3、S2、S1、S1’、S2’、S3’、S4’(图2)。科学家们研究出一些小分子的药物与这些“活性口袋”产生非共价结合,形成一面“屏障”或一把“锁环”,“挡住”或“锁住”“天然底物”,使之不能装入相对应的“活性口袋”,从而使NS3/4A蛋白酶失去作用,成为第二代蛋白酶抑制剂。第二代蛋白酶抑制剂很好地利用它的“屏障”或“锁环”的作用抑制了NS3/4A蛋白酶的活性,而且口服生物利用度明显提高,耐药率降低,抗病毒谱增加,明显提高了抗丙肝病毒的疗效。

2. NS3/4A蛋白酶的“天然底物”和“活性口袋”

阿舒瑞韦就是近年来开发出来的一种第二代蛋白酶抑制剂。阿舒瑞韦对丙肝病毒具有高度的选择性,仅对丙肝病毒有作用,对其他病毒均无效。在体外试验中,阿舒瑞韦不仅对基因1型和4型丙肝病毒感染有效,对基因5型和6型丙肝病毒感染也有较强的抑制作用,但对基因2型和3型丙肝病毒的抑制作用较差[2]。但在临床研究中,阿舒瑞韦主要用于治疗基因1b型丙肝病毒感染者,对基因1a型感染者往往需要与更多的药物联合应用或延长疗程[2]。因此,在我国2015年更新的《丙型肝炎防治指南》中,仅建议用于治疗基因1b型丙肝病毒感染。

References

[1]       王路, 陆涛, 王海勇, 王振. 第二代丙型肝炎病毒NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂研究进展. 国际药学研究杂志. 2013. (01): 14-19+25.

[2]       Gentile I, Buonomo AR, Zappulo E, et al. Asunaprevir, a protease inhibitor for the treatment of hepatitis C infection. Ther Clin Risk Manag. 2014. 10: 493-504.


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