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使用阿舒瑞韦治疗应注意哪些问题?

近日,国家食品药品监督管理总局批准盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊进口上市,用于成人慢性丙型肝炎的联合治疗。这是在我国首次上市的丙型肝炎直接抗病毒药,我国的丙型肝炎病毒(简称:丙肝病毒)感染者终于迎来了无干扰素治疗时代。为了使大家了解这两种新药,我准备写出系列博客,对两药分别进行详细的介绍。

阿舒瑞韦的一般推荐剂量是:每次100 mg,每日2次口服。饮食对阿舒瑞韦的影响很小,因此没有必须与食物同服的要求,餐前或餐后服药均可。

 

阿舒瑞韦与西米普韦一样,属于第二代蛋白酶抑制剂。但它与西米普韦不同,丙肝病毒NS3蛋白酶存在Q80K变异时,对阿舒瑞韦的疗效无明显影响[1, 2]。因此,患者在治疗前无须进行Q80K变异的检测。

阿舒瑞韦主要在肝脏代谢,通过胆汁从粪便排出体外[3]。在与达拉他韦联合治疗基因1b型丙肝病毒感染的临床试验中,大约15.8%和12.6%的患者在治疗期间发生ALT和AST升高,4.5%的患者因ALT明显升高而中断治疗,但没有肝衰竭的病例发生[4]。文献中罕见严重肝毒性的报告,表现为发热、皮疹及变态反应性肝炎[5, 6]。因此,在使用含有阿舒瑞韦方案的药物治疗时,应注意每4周进行一次肝功能检测。在治疗期间,若ALT升高10倍以上,或小于10倍但有明显的肝病进展症状(乏力、恶心、呕吐、黄疸),应立即停药,给予保肝及支持治疗。若ALT升高小于10倍,且无明显临床症状,应严密监测,并给予适当的保肝药物治疗。2016年有一项研究显示,基线血清白蛋白水平<36g/L的患者在治疗4~8周后阿舒瑞韦的血药浓度明显高于基线血清白蛋白水平≥36 g/L的患者;ALT升高与阿舒瑞韦的血药浓度相关,54.5% ALT明显升高(≥300 U/L)的患者阿舒瑞韦的血药浓度≥800 ng/ml,而阿舒瑞韦的血药浓度<800 ng/ml的患者仅有17.6%的患者ALT明显升高[7]。由于阿舒瑞韦有潜在的肝毒性,在肝损害严重的患者药物代谢减慢,不推荐Child-Pugh B级和C级的肝硬化患者使用。但在肾功能不全的患者中,阿舒瑞韦从体内的消除不受影响,肾衰竭或需要肾透析的患者无须调整药物剂量,可以用于基因1b型丙肝病毒感染伴有肾损害患者的治疗[3]

阿舒瑞韦,在临床试验中,可能与药物相关的不良反应除ALT升高外还包括:腹胀、腹泻、贫血、皮肤干燥、皮疹、抑郁、肌痛、中性粒细胞减少,大多症状较轻,病人可以耐受。阿舒瑞韦引起的皮疹发生率明显低于第1代蛋白酶抑制剂和西米普韦,但也有在阿舒瑞韦联合达拉他韦治疗时引起嗜酸性粒细胞增多及全身症状综合征的严重药物反应报道[8]。阿舒瑞韦引起贫血的发生率大约为2%~3%。最近有研究显示,阿舒瑞韦引起贫血的机制主要为铁缺乏[9]。另外,2016年日本报道1例60岁男性丙肝病毒感染患者在使用达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗2个月后出现咳嗽和呼吸困难等症状,诊断为药物相关的肺损伤[10]

阿舒瑞韦经肝脏代谢,与许多药物有相互作用。目前的研究显示,阿舒瑞韦与抗精神病药硫利达嗪并用时,可增加硫利达嗪的血药浓度,有导致严重室性心律失常和猝死的风险,应禁止同时使用。阿舒瑞韦与达比加群、他汀类药物、阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、右美沙芬、利福平、利福布汀、利福喷丁、咪达唑仑、地高辛、氟卡尼、普罗帕酮等药物有相互作用。在使用阿舒瑞韦治疗前应该咨询医生,避免与一些有相互作用的药物一起服用。

 

 

 

References

 

[1]       Pasquinelli C, McPhee F, Eley T, et al. Single- and multiple-ascending-dose studies of the NS3 protease inhibitor asunaprevir in subjects with or without chronic hepatitis C. Antimicrob Agents Chemother. 2012. 56(4): 1838-44.

[2]       McPhee F, Friborg J, Levine S, et al. Resistance analysis of the hepatitis C virus NS3 protease inhibitor asunaprevir. Antimicrob Agents Chemother. 2012. 56(7): 3670-81.

[3]       Gentile I, Buonomo AR, Zappulo E, et al. Asunaprevir, a protease inhibitor for the treatment of hepatitis C infection. Ther Clin Risk Manag. 2014. 10: 493-504.

[4]       Kumada H, Suzuki Y, Ikeda K, et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection. Hepatology. 2014. 59(6): 2083-91.

[5]       Fujii Y, Uchida Y, Mochida S. Drug-induced immunoallergic hepatitis during combination therapy with daclatasvir and asunaprevir. Hepatology. 2015. 61(1): 400-1.

[6]       Shibata S, Umemura T, Komatsu M, Tanaka E. Severe hepatotoxicity associated with asunaprevir and daclatasvir in chronic hepatitis C. Hepatology. 2016. 63(6): 2063-4.

[7]       Akuta N, Sezaki H, Suzuki F, et al. Relationships between serum asunaprevir concentration and alanine aminotransferase elevation during daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection. J Med Virol. 2016. 88(3): 506-11.

[8]       Suga T, Sato K, Yamazaki Y, et al. Probable case of drug reaction with eosinophilia and systemic symptom syndrome due to combination therapy with daclatasvir and asunaprevir. World J Clin Cases. 2015. 3(12): 1005-10.

[9]       Matsumoto N, Ikeda H, Shigefuku R, et al. Hemoglobin Decrease with Iron Deficiency Induced by Daclatasvir plus Asunaprevir  Combination Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1b. PLoS One. 2016. 11(3): e0151238.

[10]     Kamada T, Furuta K, Tomioka H. Drug-induced lung injury associated with combination therapy of daclatasvir and asunaprevir: The first case report. Respir Investig. 2016. 54(3): 207-10.

 

 

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