近日，国家食品药品监督管理总局批准盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊进口上市，用于成人慢性丙型肝炎的联合治疗。这是在我国首次上市的丙型肝炎直接抗病毒药，我国的丙型肝炎病毒(简称：丙肝病毒)感染者终于迎来了无干扰素治疗时代。为了使大家了解这两种新药，我准备写出系列博客，对两药分别进行详细的介绍。

在没有对献血者实施丙肝病毒筛查前，输血和血制品、医院介入治疗等医源性传播为丙肝病毒感染的主要途径。当年感染丙肝病毒者目前均已经步入老年。在美国，3/4的感染者是1945-1965年出生的人。在我国，北京大学人民医院的一项调查显示，在丙型肝炎患者中老年患者占25.51%^[1]。

老年患者感染丙肝病毒的时间较长，肝纤维化进展较快，程度也较严重，肝硬化和肝癌的发生率较高，更加需要及时治疗^[2]。

干扰素联合利巴韦林的治疗方案对老年丙型肝炎患者疗效较差。老年患者常有糖尿病、高血压、冠心病等并存疾病，对干扰素和利巴韦林的耐受性较差，不良反应往往较重，贫血的发生率也较高，不适合或不耐受干扰素治疗的比例较高^[2]。我国的研究显示，>60岁或≥65岁的老年丙型肝炎患者使用以干扰素为基础的治疗方案持续病毒学应答率较低，仅为40%～44%，而治疗后的复发率高太37.1%～60%；对干扰素和利巴韦林的耐受性差，60%的患者需要减量药物剂量或中断治疗^{[3, 4]}。

近年来上市的直接抗病毒药物能够显著提高丙肝病毒感染者治疗后的持续病毒应答率，不良事件的发生率低，病人耐受性好，很少因不良反应中断治疗；而且大大缩短了疗程，口服治疗，服药次数减少，提高了病人治疗的依从性；适应证广泛，可以用于干扰素不适合或不耐受的患者、干扰素无应答者、肝硬化患者和老年患者，极大地改善了老年丙型肝炎患者的治疗状况。

近年来，有关老年丙型肝炎患者使用直接抗病毒药物治疗的安全性和有效性研究逐渐增多。在日本，有关达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗老年人的研究较多。来自日本的3项研究显示，70岁或75岁以上的老年基因1b型丙肝病毒感染者使用达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗的总体疗效与非老年患者相似(图1)^[5-7]；且耐受性良好，不良事件的发生率与非老年患者相似^[7]；达到持续病毒学应答的患者治疗后甲胎蛋白明显降低，肝纤维化减轻^[6]。但是，肝硬化及NS5A部位变异对疗效有明显影响，老年肝硬化患者的疗效明显低于非老年肝硬化患者；排除NS5A部位变异和西米普韦经治失败的患者后，老年患者使用达拉他韦联合阿舒瑞韦了疗效低于非老年患者(图2)^[5]。

图1. 老年基因1b型丙肝病毒感染者使用达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗的效果

图2. 肝硬化及病毒耐药对老年患者达拉他韦联合阿舒瑞韦疗效的影响

丙肝病毒感染的老年患者最好使用无干扰素的直接抗病毒药物治疗方案。需要注意的是，老年人并存疾病较多，常常需要并用药物，治疗时应注意药物间的相互作用；老年人肝、肾功能较差，在治疗期间应该更加严密地监测肝肾功能和其他不良反应。

References

[1]       魏来主编. 丙型肝炎临床诊断与治疗手册. 2012. 第1版. 北京. 科学出版社. P2.

[2]       Mindikoglu AL, Miller RR. Hepatitis C in the elderly: epidemiology, natural history, and treatment. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009. 7(2): 128-34; quiz 124.

[3]       Zheng YY, Fan XH, Wang LF, et al. Efficacy of pegylated interferon-alpha-2a plus ribavirin for patients aged at least 60 years with chronic hepatitis C. Chin Med J (Engl). 2012. 125(11): 1852-6.

[4]       Yu JW, Sun LJ, Kang P, Yan BZ, Zhao YH. Efficacy and factors influencing treatment with peginterferon alpha-2a and ribavirin in elderly patients with chronic hepatitis C. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2012. 11(2): 185-92.

[5]       Ogawa E, Furusyo N, Yamashita N, et al. Effectiveness and safety of daclatasvir plus asunaprevir for patients with hepatitis C virus genotype 1b aged 75 years and over with or without cirrhosis. Hepatol Res. 2017. 47(3): E120-E131.

[6]       Akuta N, Sezaki H, Suzuki F, et al. Favorable efficacy of daclatasvir plus asunaprevir in treatment of elderly Japanese patients infected with HCV genotype 1b aged 70 and older. J Med Virol. 2017. 89(1): 91-98.

[7]       Tarao K, Tanaka K, Nozaki A, et al. Efficacy and safety of dual therapy with daclatasvir and asunaprevir in elderly patients. World J Hepatol. 2017. 9(11): 544-550.