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药物治疗期间的不良事件和不良反应

最近,我收到一位患者的来信,说自己吃替诺福韦治疗乙型肝炎已经20多天,突然出现发热的症状,开始认为是感冒,但后来看了替诺福韦的药品说明书中说的药物不良反应中的发热,来信问我她的发热是否为药物所致。
 
国产药品说明书与进口药品说明书不同。国产药物说明书中药物不良反应这一段只写与药物肯定有关的不良反应,甚至仅写“不良反应尚不明确”等。但国外药品说明书则不同,它把临床试验中所有发生率≥5%的不良事件或≥1%的3~4级实验室检查异常都当成不良反应写在药品说明书中。那么,临床研究中这些不良事件是如何收集的呢?我就给大家讲一讲我自己在临床试验中的亲身经历。
 
以前,我国的药品临床试验很不规范。厂家给个表,给点药,你让病人号了,感觉有效就把表一填,交给厂家,就算完成了。厂家也没有很好地收集药物治疗中病人出现了哪些不良反应。1996年以后,我参加了包括拉米夫定、聚乙二醇化干扰素等多种治疗乙型肝炎的抗病毒药物临床试验,亲身经历了国外厂家规范的临床试验,并从中学到了许多东西。今天我就从不良反应的观察说起吧。
 
国外的临床试验要求我们观察病人治疗期间的所有不良事件。所谓不良事件和不良反应是不同的。不良事件是药物治疗中病人发生的所有影响健康的事件,而不良反应是药物治疗过程中肯定可怀疑是药物引起的健康问题。我们在参加每一项研究前,都在经过严格的培训。培训老师反复强调:“病人在治疗期间发生的所有健康事件都要报告,无论与药物是否有关!”老师告诉我们:“律师的工作是给嫌疑犯做无罪假设,而我们临床试验的医生一定要给试验的药品做有罪假设。比如一位病人在临床试验治疗期间摔了一跤,无论你认为是否与治疗药物有关,都要按照不良反应进行报告。也可以这一跤是病人在治疗期间的偶然事件,但如果更多的病人都摔跤了,那这种药有可能存在影响病人平衡等因素的不良反应。药物是否有不良反应,必须依靠临床数据才能确定。”
在临床试验中报告不良事件非常麻烦,不仅要用英文填写许多报表,有时还会传真过来许多质疑表。有一次,我们研究中一位男性病人出现了血精(精液中带血)症状,我记录在原始病历中,一位下级医生在填写CRF表时,因为不知道英文“血精”如何写,就没有报告。临床试验监查员发现后,立即对我们进行了批评。
 
临床试验监查员每隔一段时间就会来检查我们做临床试验是否规范。不仅如此,他们还会对一些研究中心重点监查。他们说:病人在治疗过程中发生不良事件是非常正常的。比如我们进行的治疗乙型肝炎药物临床试验,每个试验往往长达几年,有的甚至长达10年。这么长的时间,病人不可能不生病。像头疼脑热、腹泻等症状,当然十分常见。但是,如果他们发现哪个研究中心报告的不良事件出奇地少,就会认为这个研究中心没有规范地进行临床试验,就会更严格地去监查。如果还没有改正,这个中心的信任级别就会大大下降,以后的临床试验就有可能不选择这个临床中心。
 
在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中,每次病人随访,我们都要按照CRF表的要求完成体检。病人的血压、心率、体重等变化也属于不良事件进行分析比较。开始做临床试验中我们用的血压表中立式水银的,读数全靠医生用眼睛看,所以常常是整数,如:120/80、110/70……;心率也都是数15秒乘以4。国外研究中心就向我们提出质疑:“为什么你们测的血压数值都那么整?”为此,我们不得不换成进口电动的血压计,即可测血压,又可测心率。
 
报告不良反应也很严格,要求数据一定要真实可靠,不知道就写不知道,不能随便填写。有一次,一位病人在治疗过程中发生阑尾炎,在其他医院住院手术。只要住院就算严重不良事件,一定要在24小时内电话报告,并填写不良事件报表。我们报告后,收到了一张质疑表,要求我们填写病人的血常规。病人在其他医院住院,检查结果我们不知道呀!于是,我们就把病人前一次随访时的血常规填写了进去。研究总部感觉不对,再次发来质疑表,另一位医生收到了,又把后一次随访时的血常规数值填了进去。研究总部仍感觉不对,再次发来质疑。我们询问后才知道,如果我们得不到病人的检查结果,就填写“NA”(不能提供的英文缩写)即可,但不能随便填入其他时间的数值或编个数值填进去。
 
经过这样严格的临床试验,不仅病人的安全有了保证,而且我们医生也学到了很多东西。尽管药品上市后在药品说明书中把我们临床试验中常见的不良事件都写成了不良反应,但我们这些药品的有效性和安全性特别信任,给病人治疗时也特别有把握。我们能够了解,哪些不良事件是肯定与药物有关的,如:CK升高、肾损害、脱发等;哪些不良事件是与药物无关的,如发热、呼吸道感染等。
 
近此年来,国内一些药企的临床试验也逐渐规范,药品说明书也逐渐改进,药监部门的审查也越来越严格。希望我国的新药临床试验不断进步,对临床数据造假零容忍,早日追赶上世界先进国家的药物研究水平,使病人得到更加安全有效的治疗。
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