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肾换了,肝也硬了,这样的丙肝怎么治?

日前,我在门诊遇到一位丙型肝炎老年患者,他是我近来治疗的丙型肝炎患者中最难治的一例。我把我诊治思考过程写下来,希望能给更多的医生和患者参考。
 
这位患者非常不幸,得了严重的肾脏疾病,而且发展到肾病晚期,只能依靠血液透析生存。更不幸的是,透析期间,他先后感染了乙肝病毒和丙肝病毒。几年前,他终于得到了肾源,做了肾移植手术,但肝病仍然在威胁着他的健康。尽管后来发现乙肝病毒自然转阴,还出现了乙肝抗体,但丙肝病毒却在他体内疯狂起来,导致他的肝病不断进展,发展为肝硬化,并且出现肝脏失代偿症状,出了腹水,还发生了消化道出血。为了保住移植的保定肾脏,他需要长期服用免疫抑制剂,免疫功能低下,导致严重感染,几度住院治疗。幸亏儿女孝顺,无论怎样也要帮助父亲治病。经过详细检查,这位患者感染的丙肝病毒属于基因1b型,HCV RNA高太10的6次方,尽管经过肾移植,他的血清肌酐仍高达246 μmol/L,肾小球滤过率<30 ml/min,超声波检查和肝脏瞬时弹性检查都符合肝硬化的诊断。那么,像这样肾换了,肝也硬了,又吃着很多药的患者应该怎样治疗呢?
 
首先,这样的患者能不能治疗?
 
在以前,这样的患者无法耐受干扰素和利巴韦林和副作用,是肯定无法治疗的。但如今,有了比较安全的丙型肝炎直接抗病毒药,这样的患者完全可以治疗了。因此,美国2017年的丙型肝炎管理指南提出:除非感染者有危及生命、无法挽救的疾病,或不能通过肝移植、介入等其他措施治疗的严重肝病,所有丙肝病毒感染者都应该得到治疗[1]。
 
第二,丙肝病毒基因1b型感染者可以选择哪种方案治疗?
 
本例患者属于丙肝病毒基因1b型感染者,目前在我国上市的丙型肝炎直接抗病毒药物有索磷布韦、达拉他韦、阿舒瑞韦、奥比帕利和达塞布韦。有3个治疗方案可以用于基因1b型丙肝病毒感染:①索磷布韦联合达拉他韦,②达拉他韦联合阿舒瑞韦,③奥比帕利联合达塞布韦。
 
第三,患者吃着抗排异药,选择哪种方案更好?
 
抗排异药属于免疫抑制剂,有可能与治疗丙型肝炎的药物产生相互作用。我为患者查询了排异药与丙型肝炎直接抗病毒药物间的相互作用(如下表),在这些药物中,索磷布韦和达拉他韦与免疫抑制剂发生相互作用最少,所以,选择索磷布韦联合达拉他韦治疗最好。
 
 
第四,失代偿期肝硬化患者能不能使用索磷布韦联合达拉他韦方案治疗?
 
达拉他韦联合阿舒瑞韦方案和奥比帕利联合达塞布韦方案中都含有蛋白酶抑制剂(阿舒瑞韦和帕利瑞韦),主要经肝脏代谢,失代偿期肝病患者对蛋白酶抑制剂的代谢能力减弱,导致血药浓度升高,药物对肝脏毒性增加,可能导致ALT升高或间接胆红素升高,因此禁用于失代偿期肝病。本例患者属于失代偿期肝硬化,Child-Pugh评分B级,不宜选择达拉他韦联合阿舒瑞韦方案和奥比帕利联合达塞布韦方案治疗。但失代偿期肝硬化患者可以选择索磷布韦联合达拉他韦治疗,因此本例患者选择索磷布韦联合达拉他韦方案治疗最好。
 
第五,严重肾病患者能不能使用索磷布韦联合达拉他韦方案治疗?
 
达拉他韦、阿舒瑞韦、奥比帕利和达塞布韦主要通过肝脏代谢,在肾病患者中无须调整药物剂量,严重肾病患者可以使用。而索磷布韦主要通过肾脏清除,轻-中度肾损害(肌酐清除率30~80 ml/min)的患者可以使用,且不需要调整药物剂量,但不建议肌酐清除率或估计肾小球滤过率<30 ml/min的患者使用[2]。本例患者虽然经过肾移植,但他的肾功能仍不理想,估计肾小球滤过率<30 ml/min。他能使用索磷布韦治疗吗?近两年来,索磷布韦用于治疗终末期肾病和肾移植术后丙型肝炎的临床研究逐渐增多[3-12]。2017年,美国一家医院报道了14例终末期肾病合并丙型肝炎患者使用含索磷布韦方案治疗的结果,这些患者估计肾小球滤过率平均值只有11.2 ml/min,其中46.7%的患者减少了索磷布韦的使用剂量,经过治疗,最终92.8%的患者达到了持续病毒学应答[9]。今年,我国西安的医生也报道了33例终末期肾病合并丙型肝炎患者使用含索磷布韦方案治疗的情况[12]。33例患者的估计肾小球滤过率均<15 ml/min,其中25例<10 ml/min,索磷布韦减半量服用,达拉他韦未减量,所有患者均治疗24周,结果停药后的持续病毒应答率达到100%。我今天看的这位患者肾移植后,肾功能比文献报道的还要好一些,因此我认为可以使用索磷布韦联合达拉他韦方案治疗,且暂时不必减少索磷布韦的剂量。在治疗中可以监测肾功能,必要时调整索磷布韦剂量。
 
第六,治疗丙型肝炎后,会不会导致乙肝病毒再活动?
 
HCV/HBV共感染时,HCV是慢性肝炎活动的主要驱动因子,可抑制HBV的复制,使HBV感染处于非活动或隐匿状态,HBsAg和/或HBV DNA检测不到。当HCV被清除后,常常会发生HBV再活动,导致肝病进展,患者的肝功能再次异常,甚至可能发生在一些乙肝表面抗原已经转阴的患者中[13]。乙型肝炎再活动的时间大多数在丙型肝炎治疗的过程中,但少数可发生在丙型肝炎治疗结束后,甚至治疗结束9个月以后。本例患者就属于HCV/HBV共感染者,因此,在抗丙型肝炎的同时及停药后的1-2年内均需要监测乙型肝炎的活动情况,定期进行HBV DNA的检测。好在本例患者已经出现乙型肝炎表面抗体,乙型肝炎再活动的可能性较小。
 
这例患者的病情非常复杂,经过权衡,我给患者提出了索磷布韦联合达拉他韦的治疗方案,建议他在有经验的医生指导下进行治疗。写出此博客,供大家参考,也祝这位患者能够顺利完成治疗,得到康复。
 
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