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如何看待乙肝病毒耐药检测?

 

近年来,随着核苷(酸)类抗乙肝病毒药物的研究进展,核苷(酸)类似物已经成为目前临床治疗慢性乙型肝炎的主要措施。但是这些药物都有一个“通病”,就是疗程漫长,不能轻易停药,停药后易复发,还可能发生病毒变异导致耐药产生。为了检测病人体内病毒的耐药情况,医生们常常要给病人进行病毒耐药的检测。但是,我经常看到一些有关乙肝病毒耐药检测中的一些误区。现将一些误区举例说明如下,供大家参考。

例1:病人小王在服用阿德福韦过程中出现的HBV DNA的反弹,HBV DNA从以前的<500拷贝/ml上升到7.18×103拷贝/ml。一位医生为他进行的乙肝病毒耐药的检测。检测结果出来后,他来看我的门诊,高兴地告诉我:他没有耐药,因为乙肝病毒耐药检测没有检测到病毒变异。这位病人真的没有耐药吗?

病毒变异是有一个过程的。在药物的作用下,患者体内的变异病毒株由少到多,从劣势逐渐占了优势。在这种情况下,患者体内首先出现HBV DNA的反弹。一般如果连续两次以上检测,HBV DNA水平从治疗后的最低点上升了一个对数级(例如:从1×103拷贝/毫升上升到1×104拷贝/毫升)就应该考虑有可能产生了病毒变异。

但是,耐药病毒的检测并不那么简单。目前大多数医院使用的耐药病毒检测方法被称为“直接PCR测序法”,这种方法的敏感性很差,只有当病毒变异量达到20%以上时才能被检测出来。变异病毒较少的情况下,常常检测不出耐药的病毒。根据实验室医生的经验,一般病人的HBV DNA反弹到1×104拷贝/ ml以上,这种“直接PCR测序法”检测才有可能检测得到病毒变异的情况;当HBV DNA反弹到1×105拷贝/ ml以上,检测才能准确。因此,病人小王的HBV DNA刚刚反弹到7.18×103拷贝/ml,此时未检测到耐药病毒并不代表他体内的病毒没有发生耐药。我还碰到一些医生在病人的HBV DNA<500拷贝/ml时为病人进行病毒耐药的检测,这时检测根本不可能检测到耐药病毒,一次耐药检测费用往往在400元左右,这样的检测纯粹是浪费病人的钱和国家的资源。

例2:病人小张几年前曾用拉米夫定治疗,后来发生了耐药,改用阿德福韦治疗。近来,病人希望生育,她自作主张停了药,结果导致病毒和肝功能反弹。一位医生为她进行了病毒耐药的检测,结果显示未检测到对拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定耐药的变异病毒。于是,医生建议她改用拉米夫定治疗再怀孕。没想到,她服用拉米夫定不久再次出现耐药。这是怎么回事呢?

我指着自己的手给病人看。我的手在农村插队时由于经常劳动,磨出了茧子。这是皮肤的角化,也是皮肤的一种变异。我从农村回城30多年了,长期不劳动,你看看,我手上的茧子也消失了。乙肝病毒也是一样的。它们在拉米夫定治疗期间,由于天天接触拉米夫定,对拉米夫定产生了抗药性,发生了病毒变异。你后来换了一种药,改用阿德福韦治疗了。几年下来,病毒离开拉米夫定后,耐药病毒就逐渐消失了,又变回了野生的病毒,因此就检测不到了。但是,病毒对这种抗药的复制本领是有记忆功能的。如果你再次服用拉米夫定,病毒会很快把这种抗药的复制本领调动出来,再次出现耐药。因此,要检测耐药病毒应该在刚刚发生耐药时进行检测,如果停药很长时间再检测,很可能就检测不到了。但检测不到耐药病毒不等于病人可以再次使用以前曾经发生耐药的药物治疗,应该换成没有交叉耐药性的药物(如:替诺福韦)后再怀孕。

例3:乙肝病人小徐在产后出现肝功能异常,HBV DNA复制阳性。试用干扰素治疗6个月后效果不佳,而且出现了较多的不良反应。于是,在医生的建议下,小徐改用了阿德福韦治疗。阿德福韦治疗6个月后,小徐的HBV DNA从治疗前的1.08×108拷贝/ml下降到5.42×105拷贝/ml。治疗9个月时复查,小徐的HBV DNA还停留在105拷贝/ml。医生为小徐进行了病毒耐药的检测,结果回报:未检测到对拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定耐药的变异病毒。小徐很疑惑:既然没有病毒耐药,为什么疗效不好呢?

抗病毒药物治疗期间,达到病毒完全应答(即:HBV DNA下降到检测不到的水平)需要有两个条件:一是病毒没有对这种药物产生抗药性,二是这种药物有足够控制病毒复制的强度。阿德福韦的抗病毒作用较弱,治疗一年有至少一半的患者HBV DNA仍可以检测得到。但这时,由于治疗时间较短,病毒并不一定发生了耐药,而是药物对病毒的抑制强度较弱,还没有完全抑制病毒的复制。也有可能出现了少量的耐药病毒,但耐药的变异病毒量很少,还没有达到可以用“直接PCR测序法”检测出来的水平。因此,一般在治疗6个月后,如果药物对病毒的抑制效果不好,医生就可以对病人的治疗方案做出调整,不一定非要等到检测出病毒耐药后再调整治疗方案。

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