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乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(3):解读药品说明书中遗传毒性和生育毒性

在今年7月12日,我曾经写一篇关于乙肝男性治疗期间妻子能不能生育的博文(http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/156339769.html)。但是,许多男性患者对此仍有困惑。

事件三:

前两天,我收到一位网民的来信。信中说,他正在服用阿德福韦酯治疗,但由于担心药物会对孩子有影响,准备停用阿德福韦酯。

我回信告诉他男性服用阿德福韦酯治疗,不影响妻子怀孕,让他看看阿德福韦酯的药品说明书,上面已经注明“雌雄性大鼠口服给予阿德福韦,对其生育力或生殖均无影响。”

谁知他看完说明书后更害怕了。

蔡医生解说:

那么,现在我就以阿德福韦酯(贺维力)和恩替卡韦(博路定)这两个药的药品说明书为例,给大家讲一讲吧!

阿德福韦酯(贺维力)的药品说明书:

药品说明书中有关“遗传毒性”部分的内容写道:“在体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验中(有或无代谢活化),阿德福韦有致突变作用,但是在体内的小鼠微核实验中,阿德福韦剂量高达2000mg/day无染色体断裂剂作用。”“阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外实验中能诱导染色体畸变。在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌的Ames细菌回复突变实验中(经过或未经过代谢活化的情况下)阿德福韦无致突变性。”

有些患者看到这段内容后非常害怕。但上面说的“体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验”、“人外周血淋巴细胞体外实验”和“鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌的Ames细菌回复突变实验”均为体外实验室实验,只有“小鼠微核实验”是动物体内实验。体外实验室实验的结果和人体相关很远,不能代表药物在人体中的作用,而动物体内实验更接近药物在人体中的作用。另外,虽然说明书中没有注明体外实验所用的阿德福韦剂量,但一般体外实验所用的药物剂量常常是非常大的,因为研究者不用担心药物所产生的危害。在体内的小鼠微核实验中我们也可以看到,一只小小的老鼠每天阿德福韦的用量高达2000mg,而我们平时使用阿德福韦酯治疗的剂量每天才10mg。在这样大的剂量下,小鼠没有发生无染色体断裂,说明阿德福韦酯没有明显的遗传毒性。

药品说明书中有关“生殖毒性”部分的内容写道:“雌雄性大鼠口服给予阿德福韦,对其生育力或生殖均无影响。大鼠或兔口服给予阿德福韦,无胚胎毒性或胚胎畸形。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦,在能产生明显母体毒性的剂量(20mg/kg/day,相当于人用推荐治疗剂量下暴露量38倍)时,可观察到胚胎毒性和胎鼠畸形(全身性水肿,眼泡凹陷,脐疝和尾巴扭结)发生率增加。在静脉注射剂量2.5mg/kg/day,相当于人暴露量12倍时,未见不良影响。”

从这段中我们可以看到阿德福韦酯在用于人体前,科学家们做了大量的实验研究,包括雄性大鼠,没有发现药物对雄性大鼠生育力或生殖的影响。对于雌性动物的胚胎在用量相当大时才会产生影响。就是根据这些试验,美国FDA担心药物对人的胚胎有害才会把阿德福韦酯归为妊娠期安全程度的C级。药品说明书在【妊娠及哺乳期妇女用药】部分中专门指出:“妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯”,“建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女采取有效的避孕措施”。但并没有注明用阿德福韦酯治疗的男性采取有效的避孕措施,说明男性患者在服药治疗期间,不用避孕,其妻子可以生育。

恩替卡韦(博路定)的药品说明书:

药品说明书中有关“遗传毒性”部分的内容写道:“在人类淋巴细胞培养的实验中,发现恩替卡韦是染色体断裂诱导剂。在Ames实验(使用伤寒杆菌,大肠杆菌,使用或不用代谢激活剂)、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中,发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中,恩替卡韦也呈阴性。”

这段内容几乎和阿德福韦酯(贺维力)一样。在这里,我再解释一下人类淋巴细胞培养实验、Ames实验、基因突变实验、叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验和微核实验。这几种试验都是人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)推荐的药物遗传毒性标准试验组合。ICH有关药物遗传毒性标准试验组合的最新要求——ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则(http://www.cndrug.org/yaoli/24/12037.htm)中指出:“具有可疑结构的化合物在任一种试验组合结果为阴性时,通常已足以证明缺乏遗传毒性。”恩替卡韦在多种遗传毒性试验中呈阴性结果,说明药物没有遗传毒性。

药品说明书中有关“生殖毒性”部分的内容写道:“在生殖毒性研究中,连续4周给予恩替卡韦,剂量最高达30mg/kg,在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时,没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中,当剂量至人体剂量的35倍或以上时,发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中,未发现睾丸的改变。”“在大鼠和家兔的生殖毒性研究中,口服本品的剂量达200和16mg/kg/天,即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍(对于大鼠)和212倍(对于家兔)时,没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中,当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时,观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用(重吸收)、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低(脊椎、趾骨和指骨),并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中,对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时,观察到对胚胎-胎兔的毒性作用(吸收)、骨化水平降低(舌骨),并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。”

我们在治疗乙型肝炎时,成人恩替卡韦的最大剂量是每天1mg。从上面一段内容我们可以看出,在动物试验中恩替卡韦超过人体最高推荐剂量90倍时没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响,但在啮齿类动物与狗的试验时发现了输精管的退行性变,在猴子实验中,未发现睾丸的改变。尽管如此,大家可以看到动物试验所用的剂量远远超过了人治疗用量。因此,人治疗剂量下,不会对男性生育产生影响。

与阿德福韦酯相似,在剂量增加到人治疗剂量的883~3100倍时,恩替卡韦对动物的胚胎产生了一定的影响。因此美国FDA担心药物对人的胚胎有害,把恩替卡韦归为妊娠期安全程度的C级。药品说明书在【妊娠及哺乳期妇女用药】部分中专门指出:“恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后,方可使用本品。”但并没有注明用男性患者使用恩替卡韦妻子不能生育,也没有对男性患者的生育产生影响的内容。



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