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丙型肝炎的抗病毒治疗为什么都要联合用药?

最近,一些治疗丙型肝炎新药的临床试验相继在我国启动,有些丙型肝炎患者有幸入组。但是,由于这些药物都是我国医生和病人尚未接触过的新药,一些入组病人给我来信,提出很多问题。有病人来信问:“在乙型肝炎的抗病毒治疗中,大多采用单药治疗即可抑制病毒的复制。为什么治疗丙肝病毒感染都要许多种药物联合治疗呢?”

乙肝病毒属于双股DNA病毒,结构比较稳定。在复制时,双链DNA相互提供了稳定和准确的模板,遵循碱基互补配对的原则进行复制。更重要的是,病毒的DNA聚合酶可以起到“拼写检查”的作用,检查病毒DNA编码中的错误并加以修复。因此,任何一次DNA病毒的复制,都与原版DNA高度一致,病毒通常比较稳定,很少发生变异。而丙肝病毒属于单股正链RNA病毒,单链的结构很不稳定,而且RNA病毒在复制时缺乏修正错误的DNA聚合酶,在复制过程中经常会发生“拼写错误”,就像打字出了错一样,没有纠错机制。因此,丙肝病毒具有较高的变异性,很容易发生变异。

丙肝病毒在人体中平均每天产生10101012个病毒颗粒,但出现“拼写错误”的概率高达103105。在药物的压力下,病毒复制时的“拼写错误”更多。尤其是一些抗病毒作用较弱、耐药屏障较低的药物,病毒很容易通过变异对其产生耐药。像治疗艾滋病一样,如果只用一种药物,尽管可以很快地降低血中的病毒量,但只要病毒复制时出现一点儿小小的变化就可能产生抗药性,药物就失去了治疗作用,病毒又可以继续在体内大量复制。如果像治疗艾滋病的“鸡尾酒”疗法一样,把几种药物联合起来一起同时使用,不同作用机制的几种药物同时发挥强大的抗病毒作用,把病毒复制彻底抑制住,不让它们得到一丝机会复制子代病毒,也就没有机会发生病毒复制的“拼写错误”了。这不仅可以减少病毒耐药的发生率,也大大缩短了疗程,减少了停药后的复发率。因此,丙型肝炎的抗病毒治疗需要至少两种以上的药物联合使用。

为了方便病人的使用,制药厂家将几种直接抗病毒药物组合在一起,成为抗丙肝病毒的“鸡尾酒”复方制剂。2014年首先在美国上市的两种药物——艾伯维公司的新药“Viekira Pak”和吉利德公司的新药Harvoni都属于抗丙肝病毒的“鸡尾酒”复方制剂。





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