2015年10月，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病分会发布了我国第三版《慢性乙型肝炎防治指南》(简称：《指南》)。尽管近些年来，由于核苷(酸)类药物需要长期治疗，一些医生试图将其与干扰素联合或序贯治疗，希望增加e抗原血清学转换率，尽早停药。意大利米兰大学的兰佩蒂科教授把干扰素和核苷(酸)类药物联合或序贯治疗的方案称为：慢性乙型肝炎治疗的“皇家婚礼”[1]。但本版《指南》未推荐这种“皇家婚礼”式的治疗。这是为什么呢?

　　庄辉院士在今年的10月15日《中国医学论坛报》上发表了一篇题目为《慢性乙肝治疗的“皇家婚礼”尚须延期推荐》的文章[2]。文章中介绍了近年来在临床开展过的干扰素与核苷(酸)类药物联合或序贯治疗的主要三种方案。
　　第一种方案：干扰素与核苷(酸)类药物同时开始联合治疗策略。 　　我的观点：可以肯定，联合治疗后HBV DNA阴转率明显高于干扰素单药治疗，但这种疗效归功于干扰素还是核苷(酸)类药物，则是一笔糊涂帐。如果归功于核苷(酸)类药物，那一年的干扰素很可能是白用，病人白花钱，白遭受干扰素副作用之苦。如果归功于干扰素，那核苷(酸)类药物则白用，虽然核苷(酸)类药物副作用很少，但等干扰素的疗程完成后又导致病人不敢停用核苷(酸)类药物。有可能联合治疗后HBeAg血清转换率优于干扰素单药治疗，但从“未显著改善停药后的持久应答率”结果来看，联合治疗并未达到增加e抗原血清学转换率，尽早停药的目的。
　　第二种方案：开始时用核苷(酸)类药物治疗，尔后加用或换用干扰素序贯联合治疗策略。 　　我的观点：由于干扰素对HBV DNA的抑制作用较弱，高病毒复制的患者疗效较差，医生试图使用核苷(酸)类药物将病毒抑制下去，然后序贯干扰素，希望能够通过干扰素对免疫系统的作用，达到早期的e抗原血清学转换或更高的HBsAg阴转率，缩短抗病毒的疗程。但是，在第一项多中心随机开放研究中，序贯聚乙二醇干扰素治疗的患者中尽管有14.9%的患者发生了e抗原血清学转换，有8.5%的患者乙肝表面抗原消失，但是，我们还要注意：有8.3%的患者因不良反应退出研究，有13.4%的患者因不能耐受不良反应或实验室检查异常而调整药物剂量，有69.1%的患者出现了至少1项不良事件，有10.3%的患者ALT升高到正常值上限的5～10倍，治疗期间保持ALT正常者仅有15.5%。这些不良反应或事件都明显高于继续服用恩替卡韦治疗的患者。在另一项研究中，入组的条件是经过核苷(酸)类药物治疗已经达到完全病毒学应答和e抗原消失的良好疗效患者，在这样的基础上序贯聚乙二醇干扰素治疗。两项研究均没有对患者进行聚乙二醇干扰素停药后的随访[3, 4]。因此，2015年版《乙肝指南》未对这种治疗方案给予推荐。
　　第三种方案：开始时用干扰素治疗，尔后加用或换用核苷(酸)类药物序贯联合治疗策略。 　　我的观点：采用这类方案治疗的患者，如果干扰素疗效好，则根本没有必要加用核苷(酸)类药物治疗。我在临床上遇到的大多是干扰素效果不好的患者医生加用核苷(酸)类药物联合治疗。那么，既然干扰素效果不好，继续使用不仅增加医疗费用，而且增加了不良反应发生的风险，为什么不停用呢？而且，我国的几项研究结果均表明，这种治疗方案与单用干扰素治疗的结果相似[2]。而且，干扰素治疗结束后，核苷(酸)类药物何时能够停止呢？肯定还是需要继续使用的。那么，还不如观察到干扰素疗效不佳后停用干扰素，使用核苷(酸)类药物单药治疗，减轻病人的经济负担和不良反应的风险。
　　因此，庄辉院士指出[2]：“目前对于干扰素和核苷(酸)类药物联合或序贯治疗的疗效是否确实优于单药治疗，尚难定论，仍需作进一步研究。……为了增加有限的低HBsAg水平和HBsAg消失率，干扰素和核苷(酸)类药物联合或序贯治疗，需要付出较大代价，如副作用、增加治疗的监测费用等，是否符合成本效益需进一步研究。”
　　兰佩蒂科教授也不赞成这种高代价的“皇家婚礼”样的联合或序贯治疗[1]。他说：由于未证实口服核苷(酸)类药物与聚乙二醇干扰素联合治疗的疗效优于单药治疗，因此目前国际指南未推荐联合治疗。这些干扰素和核苷(酸)类药物联合或序贯治疗的方案需要支付附加值、副作用、费用和监测的开支，这对于一些患者和/或者一些国家确实费用太高，国家未解决的主要紧迫问题是控制病毒复制，而不是发展核苷(酸)类药物治疗新的停药原则。

References

[1]    Lampertico P. The royal wedding in chronic hepatitis B: The haves and the have-nots for the combination of pegylated interferon and nucleos(t)ide therapy. Hepatology. 2015. 61(5): 1459-61.
[2]    庄辉. 慢性乙肝治疗的“皇家婚礼”尚须延期推荐. 中国医学论坛报. ,2015. 2015-10-15 D1版.
[3]    Ning Q, Han M, Sun Y, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial). J Hepatol. 2014. 61(4): 777-84.
[4]    Hu P, Jia S, Zhang WH, et al. A multi-center randomized study on the efficacy and safety of switching to peginterferon alpha-2a (40KD) for 48 or 96 weeks in HBeAg positive CHB patients with a prior NUC history for 1 to 3 years: an interim analysis of NEW SWITCH study. Hepatology.. 2014. 60(Suppl): 1273a-4a.