服药的乙肝妈妈能否母乳喂养(1)？-蔡晧东医生-财新网

近几年来，乙肝妊娠妇女抗病毒治疗或用抗病毒药物加强母婴阻断已经得到公认，并先后写入各国的乙肝指南。在这种形势下，服药治疗的乙肝妈妈在产后能否母乳喂养又成为倍受关注的问题。

我经常遇到一些服药的乙肝妈妈问我：我能不能停药喂奶？服着药喂奶是否安全？我能不能改成拉米夫定治疗喂奶？……

我也遇到一些乙肝妈妈告诉我：×××医生说吃阿德福韦可以喂奶，×××说吃替诺福韦可以喂奶，×××医生说必须停药才能喂奶……

我们应该怎样回答乙肝妈妈的这些问题呢？医生说话要有根据，要像协和医院的张羽医生那样把完整的信息告诉病人(http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/321191600.html)。不能凭自己的想象，像告诉那么服药的男性病人不能生育那样，回答乙肝妈妈能否喂奶的问题。

2012年，我曾经写过一系列关于乙肝妈妈母乳喂养的博客，4年过去了，服药妈妈喂奶的问题有什么进展呢？今天，我再次查询医学文献，用这些文献来问题这个问题。

1. 替比夫定在哺乳期的安全性

在大鼠实验中，替比夫定能够通过乳汁分泌。但是，目前尚未检索到该药对哺乳期妇女所生婴儿安全性的研究，替比夫定是否能通过人类的乳汁分泌尚不清楚。也没有查到该药哺乳的安全性分级，且替比夫定在成人治疗中有引起肌病的报道。因此，如果母亲接受了替比夫定治疗，不建议在服药过程中母乳喂养。

2. 阿德福韦在哺乳期的安全性

目前还不清楚阿德福韦酯是否可以进入人的乳汁中。阿德福韦酯对成人有潜在的肾毒性，可减少肾小管对磷的重吸收，导致低血磷和骨质疏松，也有可能影响婴儿的骨密度和骨骼发育。因此，正在服用阿德福韦酯的母亲不要进行母乳喂养。

3. 恩替卡韦在哺乳期的安全性

恩替卡韦可通过大鼠乳汁分泌，但人乳中是否有分泌仍不清楚。恩替卡韦的动物实验中有增加小鼠实体瘤发生的风险。因此，不推荐服用本药的母亲对新生儿进行母乳喂养。

4. 拉米夫定在哺乳期的安全性

一项试验中，有20名产后1周的妇女服用拉米夫定300mg/d(1次/d或150mg，2次/d)：平均乳汁药物浓度是1.22mg/L(范围为0.5～6.09 mg/L)，明显低于正常婴儿的临床用药剂量(每日4～8 mg/kg)。作者认为，婴儿通过母乳摄入的药量相对于治疗剂量是微不足道的^[1]。

在另一项研究中，18名妇女接受了针对HIV感染的抗逆转录病毒治疗，其中拉米夫定的药物浓度：母体血浆中的药物浓度为678 ng/ml，乳汁中的药物浓度为1828 ng/ml，婴儿血浆中的药物浓度为28 ng/ml^[2]。看到这个研究结果，我请大家不要误会，并不是乳汁中药物浓度大于母体血药浓度(乳汁/药物比值)就一定会对婴儿有害。药物对婴儿是否有害还要看药物的“平均乳汁/血浆比值”。在一项研究中，拉米夫定的平均乳汁/血浆比值为3.34，另一项研究为2.96^[2]。我们可以通过这个比值计算婴儿每天从母乳中摄入药物的剂量。婴儿每天从母乳中摄入药物的剂量=乳汁/药物比值×母亲平均血浆药物浓度×婴儿每天平均摄入乳汁量(婴儿每天平均摄入乳汁量大约为150 ml/kg)。拉米夫定的平均乳汁/血浆比值为3.34，母体血浆中的平均药物浓度为678 ng/ml，一个3kg的婴儿每天摄入乳汁量大约为450 ml，婴儿每天从母乳中摄入拉米夫定的剂量仅1mg，远远低于这个婴儿的治疗剂量：12mg (4mg/kg)，摄入药物的剂量占药物治疗剂量的百分比≤10 %，则不会对婴儿造成明显的危害。

有研究表明，拉米夫定的血浆半数抑制浓度(50%抑制浓度)为550 ng/ml。什么是“半数抑制浓度”呢？半数抑制浓度是指一种药物能将细胞生长、病毒复制等抑制50%所需的浓度。拉米夫定通过母乳进入婴儿体内后，平均婴儿血中药物浓度为28 ng/ml，仅为拉米夫定的半数抑制浓度的5%^[2]。

根据这些研究结果，Hale博士认为：拉米夫定透过乳汁的浓度较低，不至于对新生儿或婴儿产生明显的副作用，因此被归为哺乳期L2(比较安全)的药物^[3]。所以，拉米夫定是目前唯一一个可以查证到的“哺乳期比较安全”的抗乙肝病毒药物。

尽管拉米夫定和替比夫定在哺乳期还是很安全的。但在艾滋病母亲哺乳期的研究发现，母婴阻断失败的艾滋病婴儿中，由于长期服用含有抗病毒药物的母乳，出现了艾滋病毒的耐药性^[4]。这就为这些阻断失败的孩子将来的治疗造成了困难。

5. 替诺福韦在哺乳期的安全性

在动物试验中证实，替诺福韦可以透过大鼠的乳汁分泌。恒河猴乳汁中替诺福韦的浓度大约为血液中药物浓度的2%～4%，乳汁药物曲线下面积(AUC)大约为血液的20%^[5]。即使给新生恒河猴婴儿直接皮下注射替诺福韦10 mg/kg，明显高于每天可能从乳汁中吸收的药物总量，仍然是安全的。因此，研究者认为，乳汁中替诺福韦的浓度较低，不太可能对哺乳的婴儿造成伤害^[6]。

在人类中有两项有关乳汁中替诺福韦浓度的研究。马拉威和巴西的研究中发现，分娩时母亲单剂量服用替诺福韦600 mg，产后2天母乳中替诺福韦的浓度为6.3–17.8 ng/mL^[7]。在另一项研究中，5例妇女在开始分娩时接受单剂替诺福韦600 mg，产后接受替诺福韦300 mg/d，共7天。乳汁内替诺福韦的水平为5.8～16.3 ng/mL(平均14.1 ng/mL)，估计哺乳婴儿从母乳中获得的替诺福韦剂量仅相当于婴儿治疗剂量的0.03%^[8]。由于替诺福韦在母乳的生物利用度降低，因此，这个暴露剂量仍可能被高估^[9]。还有一位医生等报告了5例母乳喂养平均18个月的婴儿，其中4例未检测出替诺福韦的血药浓度(<0.005 mg/L)，仅1例婴儿检测出替诺福韦的血药浓度为0.0055 mg/L^[10]。因此，目前的研究尚未发现婴儿通过乳汁暴露替诺福韦的不利影响。但是，有报道替诺福韦对婴儿的骨密度有可能的影响^{[11, 12]}。因此，婴儿长期乳母喂养从母乳中摄入替诺福韦的安全性还需要更多研究证实。

2015年美国医生和中国医生一起写了一篇综述，讨论对拉米夫定和替诺福韦在哺乳期的安全性。综述的结果显示：新生儿从母乳中摄取的拉米夫定或替诺福韦的水平很低，母乳中药物暴露剂量低于胎儿在子宫内的药物暴露剂量，而这些药物均已被批准用于妊娠。尽管替诺福韦对骨密度有可能的影响，但在儿科临床试验中对儿童整体骨骼生长没有不利影响。这些数据不支持服药期间禁忌母乳喂养。然而，替诺福韦长期暴露对儿童生长的影响目前尚不清楚。