刚刚收到几位乙肝妈妈的来信，反映看病时遇到的一些问题，忍不住又想写两篇博客给予澄清。

一位乙肝妈妈是我的老病人，以前一直在我这里治疗。在前几年抗病毒治疗成功，转成小三阳，HBV DNA也保持阴性，两年前成功停药生育宝宝。今年准备生二胎，到医院做前检查，肝功能正常，HBV DNA也是阴性。正当她高兴的时候，医生的几句话让她陷入冰窟。

医生告诉她：像你这样从小感染乙肝病毒的小三阳，最容易转变成肝癌肝硬化，尤其是年轻人有很多例子。

她吓得不得了，马上给我来信：“小三阳真的更容易得肝硬化和肝癌吗？”

婴幼儿期感染乙肝病毒后其自然发展的规律分为4个时期：免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期(见图)。

第一期是免疫耐受期。此期的乙肝病毒感染者病毒复制量很高，HBV DNA常常大于10人6次方，IU/ml)，乙肝五项血清学检测结果为e抗原阳性的“大三阳”状态，而肝功能正常，肝组织没有明显炎症或炎症和纤维化程度很轻。这是由于体内的免疫系统未发育完善，不能识别和清除乙肝病毒，却把“敌”当“友”，与之长期“和平共处”，成为慢性乙肝病毒感染者。这种情况多发生于母婴传播或幼年时的感染者，常可维持数年、数十年乃至终生。

第二期是免疫清除期。免疫耐受期的感染者随着年龄的增长，机体免疫系统识别出了“敌人”，开始对感染乙肝病毒的肝细胞发动免疫“战争”，因而造成肝细胞破坏。此期的感染者仍为乙肝“大三阳”，病毒复制量也很高，但可能稍低于免疫耐受期，同时出现肝功能异常。

第三期是非活动或低(非)复制期(简称：非活动期)。肝功能正常，HBV DNA检测不到，e抗原转为阴性，变成“小三阳”。只有达到了这一期，免疫系统才有完全胜利的希望，不仅肝硬化和肝癌的发生率大大减少，而且每年有1%～3%的感染者病毒完全被清除，乙肝病毒表面抗原自然阴转，表面抗体出现。我国2015年版《乙肝指南》中说：“在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和肝细胞癌的风险明显减少。”

  我们可以把非活动期比喻成为乙肝病毒的“冬眠期”。因为此时的病毒并没有被清除，而是受到免疫功能的抑制暂时缩了头，不敢轻举妄动了。但是它们并不甘心失败，只要遇到时机，就会“东山再起”，再度发动“战争”，进入第四期——再活动期。

  能够再活动的乙肝病毒一般都是很“狡猾”的。它们想出了一个“办法”：把自己乔装打扮一番，把免疫系统认识的e抗原去掉，使自己变了样子，这种改变了模样的乙肝病毒是一种前C区和/或C区发生了基因变异的病毒。这种变异病毒可以逃避免疫系统的攻击，医学上称其为“免疫逃逸”，可以导致肝病再次活动。由于病毒失去e抗原，再活动期的乙肝病毒感染者血清中常常不能检测出e抗原，有时甚至还能检测出e抗体。因此，从乙肝五项血清学检测指标来看，还是“小三阳”。但这种“小三阳”是“假”的，在《乙肝指南》中被称为“e抗原阴性慢性乙型肝炎”因为病毒还具有复制能力，乙肝病毒DNA为阳性，感染者常伴有持续性或间歇性肝功能异常，病情仍会不断进展。近些年来，随着乙肝病毒感染者的老龄化和抗病毒药物的广泛应用，HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的比例有所上升。这一时期的患者尽管病毒复制的量没有“大三阳”感染者高，肝功能也常是轻-中度异常，但他们大多年龄较大(在40岁以上)，又多发生在免疫清除期肝损害的基础上，遭受到第二次“战争”的打击，肝脏已经不堪一击了，很容易发展为肝硬化或肝癌，此期的患者要及时抗病毒治疗。

  来信的乙肝妈妈肝功能正常，HBV DNA阴性，属于真的小三阳，只要定期监测，防止病毒变异成“假小三阳”，肝病就不会发展。我写这篇博客澄清“小三阳”是否容易肝硬化或肝癌的问题，让她可以放心生二胎，并在这里祝愿她一切顺利！