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刚刚收到几位乙肝妈妈的来信,反映看病时遇到的一些问题,忍不住又想写两篇博客给予澄清。

一位乙肝妈妈是我的老病人,以前一直在我这里治疗。在前几年抗病毒治疗成功,转成小三阳,HBV DNA也保持阴性,两年前成功停药生育宝宝。今年准备生二胎,到医院做前检查,肝功能正常,HBV DNA也是阴性。正当她高兴的时候,医生的几句话让她陷入冰窟。

医生告诉她:像你这样从小感染乙肝病毒的小三阳,最容易转变成肝癌肝硬化,尤其是年轻人有很多例子。

她吓得不得了,马上给我来信:“小三阳真的更容易得肝硬化和肝癌吗?”

婴幼儿期感染乙肝病毒后其自然发展的规律分为4个时期:免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低()复制期和再活动期(见图)

第一期是免疫耐受期。此期的乙肝病毒感染者病毒复制量很高,HBV DNA常常大于106次方,IU/ml),乙肝五项血清学检测结果为e抗原阳性的大三阳状态,而肝功能正常,肝组织没有明显炎症或炎症和纤维化程度很轻。这是由于体内的免疫系统未发育完善,不能识别和清除乙肝病毒,却把“敌”当“友”,与之长期“和平共处”,成为慢性乙肝病毒感染者。这种情况多发生于母婴传播或幼年时的感染者,常可维持数年、数十年乃至终生。

第二期是免疫清除期。免疫耐受期的感染者随着年龄的增长,机体免疫系统识别出了“敌人”,开始对感染乙肝病毒的肝细胞发动免疫“战争”,因而造成肝细胞破坏。此期的感染者仍为乙肝“大三阳,病毒复制量也很高,但可能稍低于免疫耐受期,同时出现肝功能异常。

第三期是非活动或低()复制期(简称:非活动期)。肝功能正常,HBV DNA检测不到,e抗原转为阴性,变成“小三阳”。只有达到了这一期,免疫系统才有完全胜利的希望,不仅肝硬化和肝癌的发生率大大减少,而且每年有1%3%的感染者病毒完全被清除,乙肝病毒表面抗原自然阴转,表面抗体出现。我国2015年版《乙肝指南》中说:“在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者,发生肝硬化和肝细胞癌的风险明显减少。”

  我们可以把非活动期比喻成为乙肝病毒的“冬眠期”。因为此时的病毒并没有被清除,而是受到免疫功能的抑制暂时缩了头,不敢轻举妄动了。但是它们并不甘心失败,只要遇到时机,就会“东山再起”,再度发动“战争”,进入第四期——再活动期。

  能够再活动的乙肝病毒一般都是很“狡猾”的。它们想出了一个“办法”:把自己乔装打扮一番,把免疫系统认识的e抗原去掉,使自己变了样子,这种改变了模样的乙肝病毒是一种前C区和/C区发生了基因变异的病毒。这种变异病毒可以逃避免疫系统的攻击,医学上称其为“免疫逃逸”,可以导致肝病再次活动。由于病毒失去e抗原,再活动期的乙肝病毒感染者血清中常常不能检测出e抗原,有时甚至还能检测出e抗体。因此,从乙肝五项血清学检测指标来看,还是“小三阳”。但这种“小三阳”是“假”的,在《乙肝指南》中被称为“e抗原阴性慢性乙型肝炎”因为病毒还具有复制能力,乙肝病毒DNA为阳性,感染者常伴有持续性或间歇性肝功能异常,病情仍会不断进展。近些年来,随着乙肝病毒感染者的老龄化和抗病毒药物的广泛应用,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的比例有所上升。这一时期的患者尽管病毒复制的量没有“大三阳”感染者高,肝功能也常是轻-中度异常,但他们大多年龄较大(40岁以上),又多发生在免疫清除期肝损害的基础上,遭受到第二次“战争”的打击,肝脏已经不堪一击了,很容易发展为肝硬化或肝癌,此期的患者要及时抗病毒治疗。

  来信的乙肝妈妈肝功能正常,HBV DNA阴性,属于真的小三阳,只要定期监测,防止病毒变异成“假小三阳”,肝病就不会发展。我写这篇博客澄清“小三阳”是否容易肝硬化或肝癌的问题,让她可以放心生二胎,并在这里祝愿她一切顺利!

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蔡晧东

蔡晧东

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北京地坛医院主任医师。从事传染病临床工作30多年,近10多年来一直参与肝病新药的临床研究,参加了拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、长效干扰素和普通干扰素等多项国内和国际多中心临床试验,在慢性乙型肝炎抗病毒治疗方面(尤其是乙型肝炎育龄女性用药方面)有丰富的经验。1993年起参与药物不良反应工作;1999年起参与《药物不良反应杂志》编辑工作,任《药物不良反应杂志》编委、副主编;2008年起被北京市药品不良反应监测中心聘为上市后药品安全性监测与再评价的特聘专家。

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