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在我国,由于拉米夫定上市较早,许多服用过拉米夫定的乙型肝炎病人对拉米夫定产生了耐药。而替比夫定和恩替卡韦与拉米夫定有相似的耐药位点,对拉米夫定耐药的患者只能选择阿德福韦或替诺福韦治疗。但是,这两种药物都有一定的肾毒性,少数患者的肾脏遗传性对这两种药物的排泄存在缺陷,从而导致肾毒性增加,肾小管损伤,血清肌酐升高,血磷降低,严重者表现为骨质疏松、骨软化和范可尼综合征(Fanconi’s 综合征)

尽管替诺福韦比阿德福韦的肾毒性较小,但是,对以往服用阿德福韦已经发生了肾小管损伤的患者,换用替诺福韦并不能缓解或减轻患者原有的肾小管损伤,还可能使肾小管损伤进一步加重。怎么办呢?

药物研究的科学家们对现在的替诺福韦的化学结构进行了改进。目前上市的替诺福韦全称为富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,英文缩写:TDF),经过科学家们的改进,TDF的换代产品——TAF在美国获批上市。TAF是富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)的英文缩写。别看两者都是替诺福韦,但TAF的治疗剂量仅为TDF1/10,即可达到“TDF相同的抗病毒疗效,而且大大降低了药物对肾脏毒性。

最近,法国医生在《艾滋病》杂志上报道了首例既往服用阿德福韦发生肾小管损伤的患者换用TAF后,肾损伤好转。这是一位56岁艾滋病与乙肝病毒共感染的患者,以前他用过拉米夫定,因此对拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都产生了耐药性。医生对他进行诊治时,他的肝纤维化属于F2级,肝功能异常,乙肝病毒的复制量高于108次方,医生为他选择了阿德福韦治疗。在使用阿德福韦治疗1年以后,患者的肾脏出现了问题。他的血清肌酐升高到150 μmol/L,血磷降低,骨密度降低,尿蛋白增加,被医生诊断为范可尼综合征。不得已,他停止了阿德福韦治疗。停药后,他的乙肝病毒再次活动,HBV DNA又反弹超过107次方。这次,法国医生帮他选择了新型的替诺福韦制剂TAF治疗。5个月后,他的肾功能恢复,骨密度增加,范可尼综合征好转,HBV DNA下降,ALT恢复正常。

这个例子给以往已经发生肾小管损伤的患者带来了希望。目前,TAF在我国的临床试验已经进行到第2年,不久也会在我国上市。我先把我看到的这篇病例报告写出来与大家分享。



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蔡晧东

蔡晧东

986篇文章 4年前更新

北京地坛医院主任医师。从事传染病临床工作30多年,近10多年来一直参与肝病新药的临床研究,参加了拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、长效干扰素和普通干扰素等多项国内和国际多中心临床试验,在慢性乙型肝炎抗病毒治疗方面(尤其是乙型肝炎育龄女性用药方面)有丰富的经验。1993年起参与药物不良反应工作;1999年起参与《药物不良反应杂志》编辑工作,任《药物不良反应杂志》编委、副主编;2008年起被北京市药品不良反应监测中心聘为上市后药品安全性监测与再评价的特聘专家。

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