最近我收到一位小三阳准妈妈的来信，说她是乙肝“小三阳”，在怀孕前肝功能正常，病毒复制量也很低。然而，她今年怀孕后却出现了问题：病毒复制量逐渐升高，肝功能也异常了。她来信问我：为什么怀孕后她的肝病开始活动？

慢性乙肝病毒感染后的发展规律

要讲清乙肝小三阳准妈妈孕期为什么会出现肝病活动这一问题，我们首先得谈谈慢性乙肝病毒感染后的自然发展规律。大多数慢性乙肝病毒感染者感染后的自然发展规律分为4期：免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期。

自幼感染乙肝病毒时，一般处于“免疫耐受期”。这是因为免疫系统没有认清乙肝病毒这一入侵之敌，与乙肝病毒“和平共处”，容忍耐受，没有改动清除病毒的“战争”。因此，感染者病毒复制量很高，HBV DNA常常大于＞2×10⁶ IU/ml，乙肝五项血清学检测结果为e抗原阳性、e抗体阴性的“大三阳”状态，而肝功能正常，肝组织没有明显炎症或炎症和纤维化程度很轻。

随着年龄增长，机体免疫系统“发现”了入侵的乙肝病毒，开始对感染病毒的肝细胞发动免疫“战争”，进入“免疫清除期”。此期的感染者仍为乙肝“大三阳”，病毒复制量也很高。由于长期的免疫耐受状态，大多数慢性乙肝病毒感染者体内的免疫功能往往不能有效地清除乙肝病毒，免疫战争的结果常常是“两败俱伤”，肝细胞受到严重破坏。

尽管免疫系统完全清除乙肝病毒的可能性很低，但有时也会胜出一头，抑制住乙肝病毒在体内的疯狂复制，使病毒不得不停止复制和放弃e抗原的产生，难以“组装”出完整的病毒颗粒。这时感染者的血清中e抗原转为阴性，e抗体出现，成为“小三阳”状态，血中的HBV DNA很低或检测不到，肝功能正常。这就是乙肝病毒感染自然史中的第三期——“非活动或低(非)复制期(简称：非活动期)”。这一期是慢性乙肝病毒感染者最安全的一期，发生肝硬化和肝细胞癌的风险明显减少。乙肝病毒感染的女性如果在此期怀孕，几乎100%能够阻断成功。国外一些医生甚至主张：对这样的母亲所生宝宝在出生时可以不用注射乙肝免疫球蛋白进行主动免疫，只需接种乙肝疫苗。那位来信的乙肝准妈妈在孕前即处于此期。

乙肝小三阳准妈妈孕期肝病再活动的可能机制

我们可以把非活动期比喻成为乙肝病毒的“冬眠期”。因为此时的病毒并没有被清除，而是受到免疫功能的抑制暂时缩了头，不敢轻举妄动了。但是它们并不甘心失败，只要遇到时机，就会“东山再起”，再度发动“战争”，进入第四期——“再活动期”。在此期，乙肝病毒发生了一些小小的变化，e抗原可以为阳性或仍为阴性，但病毒却开始复制，肝脏内免疫战争再起，肝功能也随之出现异常。

导致非活动期乙肝小三阳感染者肝病再活动的原因很多。首先是年龄因素。随着年龄的增长，免疫系统的监督和清除能力减弱，稍有疏忽，病毒就有可能抬头。所以，乙肝病毒的再活动大多发生在40岁以上的人群中。另外，饮酒、药物损伤、紧张与劳累、工作压力、慢性疾病、恶性肿瘤、使用免疫抑制剂或抗肿瘤药物等因素都可能降低免疫系统对乙肝病毒的抑制作用，导致乙肝病毒乘虚再起。怀孕也是导致免疫系统发生变化的原因之一。

非活动期乙肝小三阳的准妈妈在怀孕后体内的内分泌和免疫系统都会发生很大的变化。首先，准妈妈在孕期会自动降低免疫防护“级别”，来容忍和保护自来父亲体内的基因和抗原物质不受清除。这一现象被称为孕期的“免疫容忍”状态。这种“免疫容忍”状态有可能被乙肝病毒“利用”，趁机开始活动。另外，在孕期母体的肾上腺激素水平升高，内分泌也发生了很大的变化，再加上孕期母亲的肝脏负担增加，这些因素都有可能成为乙肝病毒再活动的可乘之机。2015年，我和妇产科的医生曾对我们医院的23例非活动期乙肝小三阳孕妈妈的临床情况进行了分析^[1]：95.7%患者从孕早期即发现HBV DNA反弹；随着HBV DNA反弹，68.6%的患者出现ALT异常，但ALT的峰值主要发生在怀孕的中-晚期和产后。23例患者中有9例患者(39.1%)ALT升高到正常值上限的2倍以上，其中5例在孕期住院治疗，1例在产后住院治疗。

尽管乙肝病毒感染的非活动期乙肝女性怀孕的最佳时期，但仍不可以掉以轻心，在孕期应该注意监测HBV DNA和肝功能，防止肝病再活动。

References

[1]       付冬, 刘敏, 易为, 马小艳, 蔡晧东. 非活动期HBV感染妇女孕期肝病再活动23例分析. 中国肝脏病杂志(电子版). 2015. 7(2): 49-52.