近日，国家食品药品监督管理总局批准盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊进口上市，用于成人慢性丙型肝炎的联合治疗。这是在我国首次上市的丙型肝炎直接抗病毒药，我国的丙型肝炎病毒(简称：丙肝病毒)感染者终于迎来了无干扰素治疗时代。为了使大家了解这两种新药，我准备写出系列博客，对两药分别进行详细的介绍。

在上市前的临床研究中，阿舒瑞韦联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗，根据病毒学应答决定疗程，治疗24～48周对基因1型丙肝病毒感染者的病毒学应答率为64%～83%，对基因4型的丙肝病毒感染者的病毒学应答率为90%^[1]。在一项开放性临床研究中，354例基因1型和4型丙肝病毒感染的患者使用阿舒瑞韦+达拉他韦+聚乙二醇化干扰素+利巴韦林四联治疗，基因1型和基因4型丙肝病毒感染者的持续病毒应答率分别为93%和98%^[2]。由于阿舒瑞韦与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合的治疗方案没有明显提高疗效和缩短疗程，故在上市后未推荐这种方案治疗慢性乙型肝炎。

阿舒瑞韦可以与达拉他韦联合治疗基因1b型丙肝病毒感染，既不需要联合干扰素，也不需要联合利巴韦林，大大减少了治疗丙型肝炎的不良反应。在不同的临床研究中，基因1b型丙肝病毒感染者不同人群对达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗的持续病毒学应答率见图1^[3-6]。从这些临床研究可以看出，达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗基因1b型丙肝病毒感染不同人群的持续病毒学应答率均可达到80%或90%以上。

图1. 基因1b型丙肝病毒感染者对达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗的持续病毒学应答率

荟萃分析结果显示：初治患者、不能耐受干扰素治疗的患者和对干扰素方案治疗无应答的患者使用达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗后的持续病毒学应答率分别为：89.8%、84.7%～89.0%和81.9%～83.1%^[7]。

由于达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗的疗程仍需要24周，且有少数患者应答不佳，科学家们正在研究阿舒瑞韦更好的联合治疗方案。最近，已有几项阿舒瑞韦+达拉他韦+贝卡布韦(Beclabuvir)治疗基因1型和4型丙肝病毒感染的研究，三种不同抗病毒机制的药物组合(蛋白酶抑制剂+NS5A蛋白抑制剂+NS5B聚合酶抑制剂)，不仅提高了疗效，而且疗程也缩短至12周，治疗基因1型和4型丙肝病毒感染的完全应答率达到了90%～100%^{[8, 9]}。

References

[1]       Gentile I, Buonomo AR, Zappulo E, et al. Asunaprevir, a protease inhibitor for the treatment of hepatitis C infection. Ther Clin Risk Manag. 2014. 10: 493-504.

[2]       Jensen D, Sherman KE, Hezode C, et al. Daclatasvir and asunaprevir plus peginterferon alfa and ribavirin in HCV genotype 1 or 4 non-responders. J Hepatol. 2015. 63(1): 30-7.

[3]       Kumada H, Suzuki Y, Ikeda K, et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection. Hepatology. 2014. 59(6): 2083-91.

[4]      Manns M, Pol S, Jacobson IM, et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet. 2014. 384(9954): 1597-605.

[5]       Kumada H, Suzuki F, Suzuki Y, et al. Randomized comparison of daclatasvir + asunaprevir versus telaprevir + peginterferon/ribavirin in Japanese hepatitis C virus patients. J Gastroenterol Hepatol. 2016. 31(1): 14-22.

[6]       Wei L, Zhang M, Xu M, et al. A phase 3, open-label study of daclatasvir plus asunaprevir in Asian patients with chronic hepatitis C virus genotype 1b infection who are ineligible for or intolerant to interferon alfa therapies with or without ribavirin.LID - 10.1111/jgh.13379 [doi]. J Gastroenterol Hepatol. 2016 .

[7]       Wang HL, Lu X, Yang X, Xu N. Effectiveness and safety of daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: Systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2017. 32(1): 45-52.

[8]       Hassanein T, Sims KD, Bennett M, et al. A Randomized Trial of Daclatasvir in Combination With Asunaprevir and Beclabuvir  in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 4 Infection. J Hepatol. 2015. 62(5): 1204-6.

[9]       Poordad F, Sievert W, Mollison L, et al. Fixed-dose combination therapy with daclatasvir, asunaprevir, and beclabuvir for  noncirrhotic patients with HCV genotype 1 infection. JAMA. 2015. 313(17): 1728-35.