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核苷(酸)类药物治疗能否使HBsAg消失?

2017年欧洲肝病学会发布的《慢性HBV感染管理临床实践指南》[2]推荐核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎理想的治疗终点是“确证为HBsAg消失(有或无抗HBs血清转换)”。那么,核苷(酸)类抗病毒药物治疗能不能使HBsAg消失吗?什么样的患者容易幸福一定强HBsAg消失呢?
 
抗病毒治疗可以有效地抑制HBV DNA复制,进而达到e抗原血清学转换,长期治疗则有可能发生HBsAg消失和/或血清学转换。根据目前的文献报道,干扰素或聚乙二醇化干扰素治疗有<10%的患者发生HBsAg消失,核苷(酸)类药物治疗3~5年也有0%~10%的患者发生HBsAg消失[1]。当然,随着核苷(酸)类药物治疗时间的继续延长,这个比例还会逐渐升高。香港地区的司徒医生报告了51例服用核苷(酸)类药物治疗的患者达到了HBsAg消失的满意终点,其中27例还产生了乙肝病毒的表面抗体(抗-HBs)。23例患者停用核苷(酸)类药物治疗,停药后22例患者随访了21.4~58.7个月,仅1例(4.5%)患者复发[2]。意大利医生报告了590例HBeAg阴性乙肝患者接受核苷(酸)类药物治疗,24例(4.1%)于治疗中位数103个月(22~180个月)后HBsAg消失,其中11例产生抗-HBs。这些患者在巩固治疗中位数12个月(0~70个月)后停药。在停药后第1年内,每1~3个月复查一次;以后每6个月随访1次。停药后随访中位数24个月(范围6~180个月),没有1例复发[3]。加拿大的医生观察到70例慢性乙型肝炎服用核苷(酸)类药物治疗后达到HBsAg消失,其中54例病人停药随访,没有1例复发。在韩国一项研究中,一共5409例慢性乙型肝炎患者接受了拉米夫定或恩替卡韦治疗。随访6年,总共110例(2%)患者达到HBsAg消失,平均每年HBsAg消失率为0.33%[4]。我国香港一项拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎的研究显示,70例患者治疗10年,有7例(10%)患者达到HBsAg消失[5]。
 
我也初步统计了一下我们医院的一项研究中患者的情况:108例患者接受恩替卡韦、拉米夫定或/和阿德福韦治疗8年,3例(2.8%)患者HBsAg消失,其中2例产生抗-HBs并停药,没有复发。另有10例患者的HBsAg下降到100 IU/ml以下,有望在今后的治疗中达到HBsAg消失或者停药。
 
但是,核苷(酸)类药物治疗期间HBsAg下降的速度是非常缓慢的,每年下降速度的中位数为0.104 log10 IU/mL[5]。治疗前基线HBsAg<1000 IU/ml,或者治疗期间HBsAg下降速度较快(每年>0.166 log10 IU/mL)的患者,HBsAg被清除的可能性较大[2, 5]。
 
在目前抗乙肝病毒药物治疗的情况下,达到HBsAg消失的患者比例都很低。大约为每年0.5%~1%[6]。有人预测,使用恩替卡韦或替诺福韦治疗的大部分患者可能需要几十年的治疗才能实现HBsAg消失[6, 7]。如果没有更新的药物出现,很可能有不少的患者可能会终生治疗[8]。所以,大多数患者还要做好长期治疗的准备。
 
References
 
[1] 庄辉. 以HBsAg消失或血清转换为理想终点,慢性乙肝抗病毒治疗会过度吗?2017年版EASL慢性HBV感染管理临床实践指南解读(五). 中国医学论坛报. ,2017. 2017-7-6 D2-D3.
 
[2] Seto WK, Cheung KS, Wong DK, et al. Hepatitis B surface antigen seroclearance during nucleoside analogue therapy: surface antigen kinetics, outcomes, and durability. J Gastroenterol. 2016. 51(5): 487-95.
 
[3] Fasano M, Ciarallo M, Niro G, et al. HBsAg loss is enough to discontinue long-term nucleos(t)ide analogue therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients in real practice. Digestive and Liver Disease. 2015. 47(Supplement 1): e12.
 
[4] Kim GA, Lim YS, An J, et al. HBsAg seroclearance after nucleoside analogue therapy in patients with chronic hepatitis B: clinical outcomes and durability. Gut. 2014. 63(8): 1325-32.
 
[5] Seto WK, Wong DK, Fung J, Huang FY, Lai CL, Yuen MF. Reduction of hepatitis B surface antigen levels and hepatitis B surface antigen seroclearance in chronic hepatitis B patients receiving 10 years of nucleoside analogue therapy. Hepatology. 2013. 58(3): 923-31.
 
[6] Loggi E, Vitale G, Conti F, Bernardi M, Andreone P. Chronic hepatitis B: Are we close to a cure. Dig Liver Dis. 2015. 47(10): 836-41.
 
[7] Zoutendijk R, Hansen BE, van Vuuren AJ, Boucher CA, Janssen HL. Serum HBsAg decline during long-term potent nucleos(t)ide analogue therapy for chronic hepatitis B and prediction of HBsAg loss. J Infect Dis. 2011. 204(3): 415-8.
 
[8] Chevaliez S, Hezode C, Bahrami S, Grare M, Pawlotsky JM. Long-term hepatitis B surface antigen (HBsAg) kinetics during nucleoside/nucleotide analogue therapy: finite treatment duration unlikely. J Hepatol. 2013. 58(4): 676-83.



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