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中国丙肝新药丹诺瑞韦的研究近况如何?

丹诺瑞韦(Danoprevir)是由中国歌礼生物科技有限公司研制的一种非共价结合大环羧肽类蛋白酶抑制剂。在体外研究中,丹诺瑞韦对基因1、4、5、6型丙肝病毒都有较强的抑制作用[1-4];在临床研究中,丹诺瑞韦对基因1型和4型丙肝病毒感染者有良好的疗效。
 
在我国的一项Ⅱ期临床研究中,69例基因1型、初治非肝硬化的丙肝病毒感染者使用丹诺瑞韦联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林治疗12周(MAKALU研究),停药12周的持续病毒学应答率达到96%。安全性良好,与丹诺瑞韦相关的不良事件只有恶心和腹泻,丹诺瑞韦联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林3联方案的不良反应与聚乙二醇干扰素+利巴韦林2联方案相似,少数病人有轻度ALT和AST异常。3例病人(4%)停药后复发。在我国台湾的一项研究中,基因1型肝硬化患者使用丹诺瑞韦联合干扰素及利巴韦林治疗24周,停药12周的持续病毒学应答率达91%[5]。少数病人可发生耐药,常见的耐药性变异位点位于NS3蛋白酶R155和D168部位[6]。
丹诺瑞韦与利托那韦有相互作用,利托那韦可抑制丹诺瑞韦药物代谢的酶系统,使药物代谢减慢,提高丹诺瑞韦的疗效。丹诺瑞韦+干扰素+利巴韦林+利托那韦4联药物治疗初治丙肝患者24周,持续病毒学应答24可达96.6%,4型丙肝持续病毒学应答24高达100%[7]。我国台湾基因1b型非肝硬化丙肝病毒感染者使用这种4联方案治疗12周,停药后的持续病毒学应答率达100%[5]。
 
References
[1] Tong X, Li L, Haines K, Najera I. Identification of the NS5B S282T resistant variant and two novel amino acid substitutions that affect replication capacity in hepatitis C virus-infected patients treated with mericitabine and danoprevir. Antimicrob Agents Chemother. 2014. 58(6): 3105-14.
[2] Jiang Y, Andrews SW, Condroski KR, et al. Discovery of danoprevir (ITMN-191/R7227), a highly selective and potent inhibitor of hepatitis C virus (HCV) NS3/4A protease. J Med Chem. 2014. 57(5): 1753-69.
[3] Gottwein JM, Scheel TK, Jensen TB, Ghanem L, Bukh J. Differential efficacy of protease inhibitors against HCV genotypes 2a, 3a, 5a, and 6a NS3/4A protease recombinant viruses. Gastroenterology. 2011. 141(3): 1067-79.
[4] Imhof I, Simmonds P. Genotype differences in susceptibility and resistance development of hepatitis C virus to protease inhibitors telaprevir (VX-950) and danoprevir (ITMN-191). Hepatology. 2011. 53(4): 1090-9.
[5] Kao JH, Tung SY, Lee Y, et al. Ritonavir-boosted danoprevir plus peginterferon alfa-2a and ribavirin in Asian chronic hepatitis C patients with or without cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2016. 31(10): 1757-1765.
[6] Lim SR, Qin X, Susser S, et al. Virologic escape during danoprevir (ITMN-191/RG7227) monotherapy is hepatitis C virus subtype dependent and associated with R155K substitution. Antimicrob Agents Chemother. 2012. 56(1): 271-9.
[7] Everson G, Cooper C, Hezode C, et al. DAUPHINE: a randomized phase II study of danoprevir/ritonavir plus peginterferon alpha-2a/ribavirin in HCV genotypes 1 or 4. Liver Int. 2015. 35(1): 108-19.



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