继2017年4月盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊获批上市之后，同年9月国家食品药品监督管理总局又批准另一种治疗丙型肝炎的药物索磷布韦上市。为了使大家了解索磷布韦，我准备写出系列博客，对索磷布韦进行详细的介绍。今天介绍索磷布韦联合雷迪帕韦治疗丙型肝炎。

 

雷迪帕韦是吉利德公司研制的第二种抗丙肝病毒药，属于丙肝病毒NS5A抑制剂。雷迪帕韦与索磷布韦联合有协同抗病毒作用。因此吉利德公司将两种药物制作成固定剂量的复方制剂，其中包括雷迪帕韦90 mg、索磷布韦400mg，以“Harvoni”为商品名上市。由于这种抗丙肝病毒“鸡尾酒”复方制剂是吉利德公司在研制索磷布韦后，推出的治疗慢性丙肝病毒感染的第二代产品，因此也被人们俗称为“吉二代”。

 

在“吉二代”的Ⅲ期临床试验中，对于基因1型丙肝病毒感染者，“吉二代”联合或不联合利巴韦林治疗12周或24周的完全应答率高达94%～100%；在初治患者中治疗8周即可达到93%～94%的完全应答率(图1)[1]。在日本的研究中，肝硬化患者也可达到与非肝硬化患者相同的疗效，而且安全性好[1]。雷迪帕韦与索磷布韦联合的“吉二代”治疗慢性丙肝病毒感染，提高了抗病毒的疗效，降低了病毒的耐药性，停药后的复发率只有0.2%～2%[2]。

 

“吉二代”治疗其他基因型的研究相对较少。在一项全球多中心的研究中，纳入了104例基因2型丙肝病毒感染者。尽管体外研究中，雷迪帕韦对基因2a型丙肝病毒的抗病毒作用较弱，在这项研究中服用“吉二代”治疗12周的持续病毒学应答率达到100%。在这项研究中，除了基因1型和2型的丙肝病毒感染者外，还包括了100例基因4型、35例基因5型和41例基因6型的丙肝病毒感染者，但没有纳入基因3型的感染者。基因4型、5型和6型的感染者治疗后的持续病毒学应答率均达到97%～100%[3]。法国有一项纳入了41例基因5型丙肝病毒感染者的研究显示，非肝硬化患者和肝硬化患者使用“吉二代”治疗12周的持续病毒学应答率分别为96.8%和88.8%。一项纳入101例基因3型丙肝病毒感染的研究显示，“吉二代”对初治患者治疗12周的完全应答率仅为64%，联合利巴韦林后疗效明显提高100% (n=26)；而经治患者即使联合利巴韦林，其持续病毒学应答率也只有82%[1]。

 

“吉二代”每日只需要服用1次，每次1片，空腹或餐后都可以服用。基因1a或1b型初治患者无论有无肝硬化都不必联合利巴韦林，一般情况下“吉二代”的疗程是12周，HCV RNA＜6 × 106 IU/ml的患者疗程可以缩短至8周，但肝脏纤维化程度较重(F≥3)的患者不建议缩短疗程；基因1b型丙肝病毒感染的经治患者无论有无肝硬化都不必联合利巴韦林，疗程为12周；但基因1a型经治或基线检测出NS5A耐药性变异的丙肝病毒感染者需要联合利巴韦林治疗12周，不能耐受利巴韦林治疗的患者“吉二代”的疗程应延长至24周[4]；而我国2015年《丙肝指南》推荐，肝硬化经治且有其他不利于应答因素(如：年龄较大、胰岛素抵抗、代谢综合征等)，“吉二代”治疗不仅需要联合利巴韦林，而且还需要把疗程延长至24周(表1)。

 

对有或无肝硬化的基因4、5和6型丙肝病毒感染初治患者使用“吉二代”每日1片，不必联合利巴韦林，疗程为12周。

 

现在，吉利德公司已经向我国药监局提出了“吉二代”在我国上市的申请，估计在2018年就在可能在我国获批上市。

 

References

 

[1] Nkuize M, Serste T, Buset M, Mulkay JP. Combination ledipasvir-sofosbuvir for the treatment of chronic hepatitis C virus infection: a review and clinical perspective. Ther Clin Risk Manag. 2016. 12: 861-72.

 

[2] Hepatitis C Online: Treatment of HCV Genotype 1. 2015-8-23. http://www.hepatitisc.uw.edu/.

 

[3] Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection. N Engl J Med. 2015. 373(27): 2599-607.

 

[4] EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016.LID - S0168-8278(16)30489-5 [pii]LID - 10.1016/j.jhep.2016.09.001 [doi]. J Hepatol. 2016 .