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一位乙肝女孩生育的曲折经历及蔡医生点评

 

  那还是两三年前的一次门诊,由妇产科介绍来一位乙肝女孩。那女孩是因为希望怀孕才去我院妇产科就诊的,但妇产科刘敏主任发现她正在使用替比夫定治疗,而且出现副作用,暂时不能生育,建议她到我这里治疗。

  我仔细问了她的情况:那女孩在2007年以前,因为乙肝“大三阳”、转氨酶异常、HBVDNA阳性,开始服用拉米夫定抗病毒治疗。效果很好,三个月后HBVDNA检测不到,肝功能也恢复正常,但一直没有就成小三阳。眼看年龄越来越大,女孩希望怀孕了。2007年,因为听一些医生说新上市的替比夫定可以让更多的患者转成小三阳,于是她改用替比夫定治疗。

  蔡医生点评:口服的抗病毒药物只要能有效地降低HBVDNA,其e抗原血清转换的几率是差不多的。这位乙肝女孩使用拉米夫定治疗效果很好,没有必要再改用其他药物。另外,口服的抗病毒药物的疗程较长,只有1/4的患者可能在5年内停药,3/4的患者需要治疗5年以上甚至更长。因此,期望达到能够停药的标准,停药怀孕的可能性较小。因此,我国的《慢性乙型肝炎防治指南》建议未生育的乙肝女孩最好先用干扰素治疗。因为干扰素的疗程较短,一般为1年,有20%~33%的患者可能在1年内治疗成功,停药怀孕。因此,我国的《慢性乙型肝炎防治指南》建议:“在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。”也就是说可以在服用拉米夫定或替比夫定治疗过程中怀孕。

  服用替比夫定后,女孩的肝功能和HBVDNA仍然保持正常。但服药1年,她仍然没有发生e抗原血清转换,仍然没有停药的希望。她又去找医生咨询。一位医生建议她加用干扰素联合治疗,因为干扰素可以使部分患者治疗成功。于是,她又加用干扰素,与替比夫定联合治疗。她简直不顾一切地治疗着,希望能早期停药,怀上宝宝。

  蔡医生点评:干扰素治疗成功的比率也不过1/3,不能对干扰素报有非常大的希望;而且,干扰素与核苷类药物联合治疗的循证医学证据不多,是否真能通过联合治疗提高疗效以及治疗成功后应该如何停药等难题还没有解决;尤其重要的是,替比夫定有潜在的神经肌肉毒性,与干扰素联合应用可增加其对神经肌肉的毒性。在国外的研究中显示,单用替比夫定治疗的患者周围神经病的发生率仅为0.3%,而加用干扰素联合治疗后,周围神经病的发生率增加到17%。

  事情往往不像女孩所期望的那样发展。与干扰素联合治疗9个月仍未出现e抗原血清学转换。相反,女孩开始出现明显肌痛、下肢无力,上楼困难;感觉异常,下肢肌肉疼痛,2周前出现下肢麻木感,由远端致近端逐渐发展,且进行性加重。尽管她停用了干扰素,但症状仍不见好转,到我院检查发现:女孩的肌力下降,四肢末梢型痛觉稍减退,下肢末端皮肤稍苍白,温度正常,左足姆趾甲灰变。实验室检查:ALT 54.7 U/L,AST 82.6 U/L,CK 1694.3 U/L,肾功能及其他血生化指标均正常;血常规检查各项指标均正常,尿常规检查正常。我怀疑她发生了肌病或者周围神经病,于是决定带她到宣武医院神经内科看病。

  蔡医生点评:替比夫定可以引起肌病,但其发生率较低,一般治疗4年的发生率在4%左右。但我国药监部门收到的替比夫定相关性不良反应报表分析中可以看出,干扰素也可以增加其肌毒性,甚至导致严重的肌病。由于肌病与周围神经病均可表现为肌无力和疼痛,需要到神经科进行肌肉活检、肌电图或神经传导速度检查才可以确诊,因此需要神经内科的医生帮助诊断。

  在宣武医院,神经内科的武力勇医生仔细地为女孩进行了神经肌肉方面的检查,后来又帮助女孩预约了神经传导速度的检查。经过检查证实,女孩同时存在肌损害和周围神经损害,并给她使用了帮助肌病和周围神经病恢复的辅酶Q10治疗。我让女孩停用了替比夫定,考虑她迫切希望生育的要求,帮她改用拉米夫定治疗。

  蔡医生点评:尽管女孩停用了干扰素,由于替比夫定仍对神经肌肉的潜在的毒性,继续服用替比夫定不利于她肌病和周围神经病的恢复,因此建议停用替比夫定。由于女孩以前服用拉米夫定的效果很好,没有发生耐药,因此可以重新服用拉米夫定治疗。拉米夫定上市的时间较早,在艾滋病和乙型肝炎的妊娠妇女中应用的经验较多,安全性也很好,到目前为止未发现其对胎儿肯定相关的毒性。因此建议她在签署妊娠妇女用药知情同意书后服用拉米夫定怀孕。

  女孩停药后,肌病和周围神经病逐渐好转,但她怀孕并不很顺利。停药后不久,她便怀孕,但仅仅高兴了2个月,胎儿停止了发育,流产了。以后,她一直没有怀孕。我很着急,担心她发生拉米夫定耐药,建议她到我院妇产科刘军主任那里进行妇科内分泌的检查并进行有关治疗。

  蔡医生点评:胎停育或自然流产是孕妇常见的情况,一些没有服药的女孩也会发生。而且,这位女孩刚刚经受肌病和周围神经病的打击,精神压力比较大,身体也没有很好恢复,容易发生胎停育或流产。不孕不育的原因也很多,需要男女双方进行有关检查,明确原因后治疗才可能怀孕。

  去年夏天,她终于再次怀孕,我非常高兴。正当我为她顺利怀孕而放下心来的时候,坏消息又通过我的电子信箱传了过来。她在一次检查中发现HBVDNA出现反弹,到了10的3次方。她非常着急,问我怎么办。我告诉她先不要着急,继续怀孕,过一段时间再复查一下。2个月过去了,再次收到女孩的来信,她复查了HBVDNA,重新恢复到小于正常检测值上限。

  蔡医生点评:确实存在拉米夫定耐药的风险,但目前HBVDNA反弹得不太高,一次反弹有可能与化验误差、漏服药物、或HBVDNA偶然升高等多种原因有关。而且在拉米夫定耐药初期,有时尽管HBVDNA反弹到10的5次方或6次方,但肝功能仍能保持正常,可能继续怀孕,有可能坚持到妊娠结束。如果出现肝功能反弹,只要进入妊娠后期,孩子的重要器官基本发育成熟,我们也可考虑改用其他药物治疗。

  后来,女孩的怀孕过程基本顺利,胎儿发育良好,一直没有发生拉米夫定耐药。上个月,女孩终于成功生育。上周四,她抱着宝宝到我诊室来看我,看到她那开心的样子,我非常非常高兴。我写出博客,一是对她的成功表示祝贺,二是今天我又收到了一位乙肝女孩在怀孕过程中出现与她类似的问题,因此对这位乙肝女孩生育的曲折经历进行点评,希望提供给其她乙肝女孩参考,树立信心,克服困难,生出健康宝宝!

    



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