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三论乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题

  两周前,我收到一封男性乙肝患者的来信,向我讲述了他的不幸遭遇。他服用恩替卡韦治疗乙肝,为了要个健康宝宝,他几次试图停药,希望在自己不吃药的情况下妻子受孕,避免药物对下一代的影响。但停药后疾病复发,只好重新用药。在服药的情况下,妻子怀孕了。今年2月,他终于当上了爸爸。但这个爸爸仅仅当了12天,孩子就因先天性心脏病而夭折。他伤心极了。他们去妇幼保健院咨询了专科医生。他说:他们夫妻家中都没有家族先天性心脏病遗传史。在怀孕前,妻子也做过“TORCH”检查,一切正常。为了要孩子,妻子甚至辞去工作,避免手机、电脑的核辐射等。只是妻子在刚刚怀孕时得了一次“感冒”,吃了一些治疗感冒的药物。医生很肯定地说,问题出在他妻子身上。但他们去问肝病医生,一位肝病医生却说男性服药也有风险,建议他停药或者改用“妊娠期间安全程度B级的替比夫定”后再要小孩。因此,她的妻子认定与他服药有关,即使改用替比夫定也不行,甚至与他的关系一度搞得很紧张。他来信向我咨询。因为这个问题在信中无法用几句话说清楚,我答应他在博客中详细解答。后来因为其他事情一直较忙,又生了几天病,把这篇博客拖到今天。这是我在博客中第三次谈论男性服药的生育问题了。

  首先从精子和卵子结合谈起

  正常成年男性一次射出的精液量约为2~6毫升,每毫升精液中的精子数应在6000万以上,一次射精可以产生大约5亿个精子,但只有其中的一个可以和卵子结合。精子的成活期为5天,而卵子的生命只有1天。在射精后,精子在女性阴道中首先会遇到酸性的杀菌物质,大约1/5的精子在刚刚进入女性阴道后就被这种杀菌物质杀死;还有一些不太健康的精子也陆续死亡,大约有40%的精子在还没有进入女性子宫就死亡了。健康的精子奋力地摆动着尾巴前进,它们还要通过第二个关口——穿过含有厚厚黏液的子宫颈才能进入子宫。能通过这个关口的精子只剩下几千只了。进入子宫的精子还要向输卵管前进。从子宫到达输卵管的距离只有15厘米,但对这些微小的精子来说,这简直是万里长征。它们平均移动1厘米就要摆动尾巴上千次。进入输卵管后,它们还要逆流而上,因为输卵管的纤毛为了推动卵子进入子宫,其摆动正与精子前进的方向相反。随着精子接近卵子,对精子的筛选过程仍然在继续,卵子周围的营养细胞形成一种像壳一样的保护膜,阻止精子进入。最后,只有几个最健康的精子要经过2万次摆尾动作后才能到达卵子的表层,吸附在卵子上。又是一番较量,其中的一个精子最终夺冠,与卵子成功结合,诞生出一个新的生命。因此,不健康的精子很难到达输卵管与卵子发生结合。用一句妇产科医生的话来说:“上亿个精子在争夺卵子的时候,只有一个胜利者,那一个总是最优秀的。”

  因此,药物对男性生育影响不大,几乎罕见有药品说明书中注明某药在男性生育期间不能使用,也没有一个国家的药监部门对男性生育用药做出具体规定。我国和全球各国的乙型肝炎指南只提到女性妊娠期间要用妊娠期间安全程度B级的药物,从未提出父亲在生育期间要停药、换药或者签署知情同意等要求,说明父亲服药对后代的影响不大。

  再从致畸原理分析

  精子的作用是控制基因遗传。精子中的一半染色体要与卵子中的另一半染色体结合。假设药物改变了精子的染色体,它导致的是染色体疾病。最常见的染色体异常疾病有:先天愚型、猫叫综合征、先天性两性畸形等。而染色体异常导致的先天性心脏病发生率极低,仅占先天性心脏病原因的2%以下。因而,大多数先天性心脏病的患儿无家族史,药物导致染色体突变造成先天性心脏病的可能性极低。

  先天性心脏病的形成一般是在胚胎过程中心脏发育异常造成的。胎儿的心脏发育是从怀孕4周半开始的,也就是刚刚怀孕不久,整个发育过程需要几周时间。在心脏发育的过程中,很容易受外界因素的影响,导致发育异常。最常见的原因是胚胎早期(妊娠4~12周)的病毒感染,如:风疹病毒、柯萨奇病毒、流感病毒、腮腺炎病毒等。另外还有环境污染、母亲怀孕期间的内分泌疾病、接触放射线或毒物、药物、酗酒等,也可能引起胎儿心血管的畸形。这位患者的妻子在刚刚怀孕时得了感冒,感冒往往属于病毒感染,又吃了一些治疗感冒的药物。所以,妇幼保健院的专科医生很肯定地说,问题出在他妻子身上。

  母亲服药与父亲服药的不同

  母亲服药对胎儿的影响是较大的。因为许多药物都可以透过胎盘,这种情况医学上称为胎儿的“药物暴露”,换一句话就是说胎儿在母亲体内和母亲一起吃药。如果这个药物对胎儿有害,胎儿在母亲体内就会受到药物的伤害,造成发育异常或器官损害。

  而父亲吃药则不一样,精子是在没有形成生命以前接触到药物的,当精子进入母体后,就与父亲吃药无关了。这顶多是造成部分精子的异常。而精子本来就并非个个都健康。一个正常成年男性体内每天生成一亿个精子,也就是说每秒钟生成一千个精子。在这些上亿的精子中,原本就有许多精子是不健康的,很多精子成畸形,有的有两条尾巴。这与吃不吃药无关。只要有活动能力的精子达60%以上,异常精子在15%~20%以下,就不影响男性生育。而这上亿的精子进入母体后,又像前面所讲的那样,经过优胜劣汰,异常的精子很快死亡,很难进入输卵管与卵子结合。

  所以,母亲服药对胎儿的影响是很明显的,而父亲吃药对后代大多无影响。因此,美国食品和药物管理局(FDA)根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为:A、B、C、D和X五个等级。这种分级是对母亲服药而言的,指胎儿在母亲体内“药物暴露”的安全性,可有些医生和病人把这种分级也用于男性,这是非常错误的。男性服药用不着挑女性妊娠期安全程度A或B级的药物,药物作用于精子和作用于胎儿是完全不同的两回事。

  最后谈谈如何看待一些异常的个案

  我在和乙肝准妈妈们谈妊娠期间服药问题时,都会告诉她们一些医学研究数据。例如:美国亚特兰大曾经做过一个新生儿异常的调查,发现新生儿出生后的异常率为2.67%~3.1%。美国抗逆转录酶药物妊娠登记处(http://www.apregistry.com/)为了调查抗病毒药物在妊娠期的安全性,1989年以来也收集了大量数据,截止到2010年1月,监测到8000多例服用过含有拉米夫定的母亲,胎儿出生后的异常率为2.5%~2.8%。这和群体监测数据差不多,在统计学上没有差异[1]。这说明,目前没有发现与拉米夫定肯定有关的孩子出生后异常,孩子的异常是有很多因素造成,不一定与母亲服药有关。也就是说,服药的母亲与不服药的母亲都有可能生出异常的孩子,如果你要求医生保证你服药所生的孩子完全正常,那是不可能的,孩子出生异常的个案并不能说明就是与药物有关。所以,我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中强调,乙肝妈妈在服药怀孕时要了解这些知识,签署妊娠妇女用药知情同意书。

  这个例子虽然讲的是母亲服药,但也能说明,不能把一个新生儿异常的个案与药物的影响武断地联系在一起。孩子出生异常的原因很多,普通人群就有可能发生。我国的新生儿出生缺陷的发生率要高于美国,大约为出生人口的4%~6%[2]。在全球,先天性心脏病的发生率约为0.4%~1%[3];我国是世界上先天性心脏病发病率较高的国家之一,发病率约占全部活产婴儿的0.7%~0.8%[4]。因此,生育就是一个有风险的过程,不能保证万无一失;要想万无一失,除非不生育。即便是不生育,领养一个孩子,也不可能万无一失。我过去的一位同事领养了一个孩子,从外表上看无任何异常,但到了上学的年龄,发现孩子智力低下。那怎么办?只能认了。这就是风险!

  父母选择了生育,就是选择了风险。每个孩子都是父母冒着风险,克服重重困难才来到人世的。所以,无论孩子或高或矮、漂亮或丑,有无缺陷、有无被乙肝感染,只要他来到人世,父母都会疼爱他。人世间处处有风险,所有人都面临着风险,每时每刻都面临风险,只有勇敢面对风险的人才能克服困难,取得最后的胜利。

  (不知道我这样解答,那位病人是否满意。)

 

 

References

 

[1]       Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1 January 1989 through 31 January 2010. http://www.apregistry.com/forms/interim_report.pdf; 简单报告.

[2]       薛云, 许侠, 刘晓曦. 我国新生儿疾病筛查现状及面临的挑战. 中国妇幼保健. 2008. 23(26): 3650-3652.

[3]       Hoffman JI, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J Am Coll Cardiol. 2002. 39(12): 1890-900.

[4]       张文泉, 牛丽君, 李贵双. 我国常见先天性心脏病的介入治疗现状. 新医学. 2010. 41(8): 491-494,525.

 

    



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