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肝功能不正常的乙肝女性应该如何治疗?

  有大约1/3的乙肝病毒感染女性在育龄期会出现肝功能异常,成为慢性乙型肝炎患者。在这种情况下怀孕是有风险的。因为怀孕期间胎儿的发育需要大量营养,势必加重母亲肝脏的负担,常常导致肝功能恶化和多种妊娠并发症,甚至发展为重症肝炎。另一方面,在肝功能不正常时怀孕,也会影响到胎儿的发育,早产和胎死宫内的发生率增加。严重的肝病还会导致产后出血和感染。因此,在肝功能异常时,医生往往建议先治疗,等肝功能恢复正常后再怀孕。那么,肝功能异常的育龄期乙肝女性应该如何治疗呢?

  慢性乙型肝炎的治疗包括保肝降酶治疗和抗病毒治疗。孕前女性轻度或偶发性肝功能异常可以先服用保肝降酶药治疗,如:甘草酸类药物、垂盆草冲剂、护肝片等五味子的中成药等,待肝功能恢复正常后不要马上停药,慢慢减量,逐渐停药。停药后观察一个月未复发,则可以备孕。如保肝降酶药物治疗无效,或ALT反复升高大于正常值上限2倍,或有明显的肝纤维化表现,则应该和其他乙肝患者一样按照我国的《慢性乙型肝炎防治指南》推荐的抗病毒治疗方案进行抗病毒治疗。若不治疗,则可能导致肝功能长期异常,逐渐加重肝脏纤维化,增加肝硬化和肝病进展的风险。

  我国的《慢性乙型肝炎防治指南》和亚太地区的乙肝治疗指南均推荐未怀孕的育龄妇女若有治疗适应症,可应用干扰素或核苷(酸)类药物治疗,但在治疗期间应采取可靠措施避孕。这是因为干扰素不仅具有较多的副作用,对妊娠有明显影响,而且有抗细胞增殖的作用,可能影响胎儿发育;而核苷(酸)类药物在孕早期乃至整个孕期使用,胎儿在母亲子宫内长期暴露药物的安全性数据尚少,应尽量避免。

  但是,干扰素抗病毒疗效有限,只有不到1/3的女性可能使用干扰素治疗成功后停药怀孕,2/3以上的女性有可能因为疗效不佳或干扰素的副作用导致治疗失败。而核苷(酸)类药物需要长期治疗,仅有20%的HBeAg阳性患者经短期治疗实现e抗原血清学转换,12%达到持续病毒抑制而停药。这就意味着大部分接受治疗的育龄女性有可能需要在治疗期间怀孕。但是,药物治疗期间怀孕对胎儿有影响吗?

  美国食品药品管理局根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五级。A级:动物实验和临床观察均未发现对胎儿有损害,在妊娠期间可以放心使用。但我们目前还没有治疗乙肝的妊娠A级药物。B级:在动物实验中未证实药物的致畸作用,在人类还缺乏足够的评估或正在进行的一些研究包含的妊娠病例太少不能提供可靠的临床证据。抗乙肝病毒的药物中,在说明书上被明确归为妊娠期安全程度B级的药物有替比夫定和替诺福韦。拉米夫定上市时间较早,当时在说明书上被归为妊娠期安全程度的C级,但随着该药上市时间的延长,妊娠期使用的研究增多,在2007年美国的一次肝病会议上把它归为了妊娠期安全程度的B级药物。而且,到目前为止,拉米夫定是乙肝抗病毒药物中妊娠期应用安全数据最多的一种药物。美国食品药品管理局认为,只有当考虑到这些药物的应用对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险时,才可以应用这些药物。C级:仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用,但人类缺乏研究资料证实。在乙肝抗病毒药物中,阿德福韦酯和恩替卡韦都属于妊娠期安全程度C级的药物。D级:临床有资料证实对胎儿有危害,但治疗孕妇疾病的疗效肯定,又无代替药物,权衡利弊后再用。X级:证实对胎儿有危害,妊娠期禁用。例如干扰素,已经证实其具有抗增殖作用,而且有发热、抑制骨髓等许多不良反应,这些不良反应对妊娠妇女本身也是有害的,因此不适合在妊娠期间使用。

  因此,我国2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐:“在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。”

  综上所述,乙肝育龄女性在结婚后应尽早考虑生育问题,尽量在肝功能正常时生育,并根据孕期HBV DNA水平采用不同的乙肝母婴阻断策略。如果在结婚前或计划生育前已经发病,则需要治疗。保肝治疗无效者应该果断选择抗病毒治疗,以免肝病进展或影响将来生育。近期不准备怀孕者,或先选择干扰素治疗,也可以选择阿德福韦酯、恩替卡韦或替诺福韦治疗;近期准备怀孕者,可选择拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗,并在知情同意后边治疗边生育(见附图)。

  



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