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蔡医生诊断药物不良反应的两个小故事

我参与药物不良反应工作已经有20年之久,在临床上解决过许多有关药物不良反应的难题,在药物不良反应的诊断中积累了许多临床经验。下面我就讲两个我碰到的有关药物不良反应诊断的故事。

第一个故事:

一次,国家药监局请我参加一次有关可疑尼美舒利导致儿童死亡的鉴定会。我首先认真地听了报告这起不良反应的医生的汇报:这起事件发生在我国南方某省A县,4例幼儿因发热服用尼美舒利后死亡。所以引起当地医生的注意,并向药监部门报告了这起不良事件。

我听到当地医生的报告后感觉这起事件的诊断中有许多可疑之处。首先,这几例死亡的孩子临床表现都非常相似,急性发热、惊厥、昏迷,服药后突然死亡,而且死亡时均有呼吸衰竭和粉红色痰。死亡的孩子均为1岁左右的婴幼儿。

我想:尼美舒利在我国应用已经很长时间了,虽然它应作为儿童退烧的首选药,也不应该用于这么小的婴幼儿,但它已被许多医生这样用了很长时间,药监部门还没有遇到这样集中死亡的事件发生,说明如果与尼美舒利有关,应该是这批药物的问题。那么,这批药所销售的地区都应该出现相似的病例报告。

于是我问:这批药物除了该省的A县还销售到何处?回答说,在该省全省,还有河南省。

我又问:那么,这批药物销售量如何?回答说:销售很好,已经销售了大半。

又问:其他地区有无类似不良事件报告?回答说:无。

再问:在A县,这种药物用于幼儿退烧是否很普遍?回答:很普遍。因为该药可以单包装零售,价格便宜,退热效果好,老百姓能很方便地从药房买到。所以,孩子一发烧,家长就有可能买来给孩子退烧。

继续追问:医院使用普遍吗?是不是发热儿童都会使用?比如血液病儿童发热,也用它退烧吗?回答是肯定的,当地医院使用很多,血液病、风湿病,几乎儿童发热都会使用。

我又想:既然使用很普遍,如果与这批药物有关,事件应该发生于不同的病种。也就是说,无论得了什么病,只要服了这批药都有可能出现相似的不良事件。可在这起事件中,所以的病例表现都是一样的,而没有患血液病或患其他病的儿童。而且,如果与药物有关,药物的不良反应应该是有轻有重的。

于是我又提出疑问:除了这几例死亡病例,还有没有其他孩子出现了其他反应或较轻的反应?回答说,没有。

死亡发生的时间、地点如此集中,原发病和不良反应表现和如此一致,发病的年龄如此均衡,根据我多年诊断不良反应的经验,这是非常可疑的,反倒像是得了同一种疾病导致的死亡。

当时好像是五月份,正是手足口病的流行季节,这些孩子的表现非常像手足口病的肺出血型和脑炎型。手足口病的疱疹有时很小,不注意去找,常常被漏掉,有的甚至可以找不到疱疹,而且重症手足口病常常可以找不到疱疹,只表现出发热的症状,死亡也是很突然的。手足口病也多发于3岁以下的婴幼儿,越小的患儿病死率也越高。于是,我提出了我的怀疑,认为这起事件很可能是误诊,不能排除手足口病的诊断。很快,我的意见又得到了中日友好医院呼吸科的专家的同意,提出应该对这起事件中死亡的孩子进行尸检来确诊。

过了一段时间,一例幼儿的尸检结果出来了,幼儿死于手足口病引起的病毒性脑炎。我的诊断得到了证实。这件事情告诉我们,一位临床医生诊断药物不良反应要有扎实的药物不良反应知识,了解药物不良反应的发生规律和特征。

第二个故事:

一天,我们医院的一位中医郭医生告诉我,她的一位乙型肝炎肝硬化病人腿疼一年多了,跑了许多家医院都没有诊断清楚,现在腿痛越来越严重,已经只能靠轮椅活动了。我知道,乙型肝炎肝硬化的病人多需要服用抗病毒药物。一听说腿疼,我就想起了会不会是替比夫定引起的肌病,导致肌肉疼痛。

于是我问:他吃的什么药?回答:不太清楚,他是找我开中药的。

我赶快和郭医生到我们医院网络上去查,结果很快查清:所服的药物是阿德福韦。这使我又想起阿德福韦可以引起肾损害,导致肾小管对磷的重吸收减少,血磷降低。而低磷血症有可能导致骨质疏松(低磷性骨病),也可以出现骨痛的表现。或许,会不会是阿德福韦引起的低磷性骨病呢?

我又对郭医生说:再到网上查一查他做过什么检查?看一看是否查过CK、肾功能和血磷。

我们查了又查,发现这位病人检查过CK,结果正常,因此可以完全排除肌病的可能。肾功能也正常,可他在门诊实验室没有进行过血磷的检测。

这时我想,如果是低血磷造成的骨质疏松,存在于骨骼中的碱性磷酸酶就会释放到血液中,肝功能中的碱性磷酸酶就会明显升高。于是我们又查了这位病人在我们医院中检测的肝功能项目,果然发现碱性磷酸酶升高。

这时我突然发现电脑里有这位病人两个月前在我们医院住院的记录。住院时检查的项目往往很全。于是我们又在网上查住院期间的检查,终于发现这例病人在住院期间查过一次“电解质-2”,这里面就包含有血磷。我连忙打开这次化验的结果,终于找到了这位病人低血磷的证据——他的血磷只有0.58 mmol/L——中度低血磷。

我终于松了口气,病人腿疼的原因找到了。我问郭医生,能联系这位病人吗?郭医生立即上网查到了病人的电话,并马上给病人打电话。接到电话才知道,病人因腿疼已经辗转了多家医院,开始诊断为痛风,后来诊断为关节炎,在我们医院住院是为了排除肝性脊髓病,现正又考虑是周围神经病正在宣武医院住院检查。病人接到我们的电话非常高兴,希望我们能和宣武医院的医生一起把他的腿疼病因搞清楚。

于是我立即和宣武医院神经科的医生取得了联系,希望他们能帮我复查血磷,确诊腿疼的病因。半个月后,病人从宣武医院出院。低血磷确实存在,而且也有骨质疏松,我有诊断被证实了。

但是,这位病人还有一个使我意想不到的诊断:周围神经病。以往的抗病毒药中周围神经病多由替比夫定所致,偶见拉米夫定或恩替卡韦所致的个案。我对宣武医院的诊断有了一些怀疑:难道低磷性骨病和周围神经病共同导致了他腿疼?或许这又是一起阿德福韦引起周围神经病的罕见个案?我决定继续探索。

我让病人复印了宣武医院的病例,仔细看了他在住院期间的所有检查和化验结果。低血磷性骨病确实存在,但宣武医院为病人做了肌电图和神经传导速度的检查,周围神经病诊断不容否定。

我让病人停服了阿德福韦,改用了恩替卡韦。一个月后,病人的腿疼明显好转,血磷恢复正常,周围神经病症状也得到改善,已经可以脱离轮椅,自己走着到医院看病了。可以肯定,病人的腿疼与阿德福韦有关。阿德福韦为什么会导致周围神经病呢?

我开始在国内外医学数据库中检索,希望能找到相似的病例或阿德福韦导致周围神经病可能的理论或机制。PubMedReactionsOvid、清华同方、万方……,我查遍了我常用的所有医学文献数据库,但一无所获。

我仍不甘心,继续思考着。这时,我想到周围神经病会不会与低血磷有关呢?我立即把低血磷与周围神经病关联起来进行检索。终于找到了! 低血磷在大多数情况下是导致骨病,但是,磷直接参与ATP - ADP 系统的形成,在能量代谢过程中发挥重要作用。当神经细胞磷供应缺乏时,可导致神经细胞内ATP和能量的产生和供应不足,从而影响了神经细胞的功能,神经传导速度下降。在少数情况下也会导致周围神经病。早有报道在胃肠外静脉高营养导致的低磷血症患者发生周围神经病,而本例属于阿德福韦酯所致的低磷性周围神经病的首例患者。

病因终于清楚了,我高兴极了。这例病人的诊断过程使我体会到,药物不良反应的知识真是学无止境呀! 我需要不断地云探索,去学习,才能不断地进步!



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