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从抗埃博拉新药谈单克隆抗体

埃博拉疫情在非洲蔓延。截止到822日,非洲埃博拉疫情已经导致至少2615人患病,1427人死亡。但世界卫生组织认为,这一数据被远远低估。埃博拉疫情的严重性使人们对抗埃博拉新药“ZMapp”寄托无限的期望,希望这种新药能早日征服这种可怕的病毒。那么,ZMapp是一种什么药呢?为什么生产困难?为什么还要经过更多的研究呢?

ZMapp属于一种什么药物?

ZMapp属于单克隆抗体类药物,是美国和加拿大共同开发的一种抗埃博拉病毒新药,其中的成分主要为MB-003(又称为:Mapp)ZMAbMB-003是三种具有抗埃博拉病毒作用的单克隆抗体组织的混合抗体[1, 2],美国医生称其为抗埃博拉病毒的“鸡尾酒单克隆抗体”[2],设想这些抗体能够捆住或斩断埃博拉病毒的“抗原之手”,从而阻止病毒捕获并进入健康细胞,帮助免疫系统将其杀死。2012年,研究者用MB-003治疗了6埃博拉病毒感染的猴子,其中4只猴子存活;而对照组的两只猴子全部死亡[1]2013年一项研究发现,感染埃博拉病毒48小时内注射了MB-003混合抗体的恒河猴,其存活率为43%。如果不接受药物治疗,那么其存活率为零[2]ZMAb是抗埃博拉病毒混合抗体联合腺病毒载体干扰α的复合抗体[3]2013年的另一项研究显示,在感染的24小时和48小时使用ZMAb治疗埃博拉病毒感染的猴子,存活率分别为100%50%[3]2个多月后,研究人员对存活的猴子进行再次感染试验,看这些病愈的猴子是否产生了抵御埃博拉病毒的抗体,结果无1例猴子因再次感染死亡[4]。马普生物制药公司将MB-003ZMAb优化组成了目前用于两位美国埃博拉感染者的新药ZMapp

什么是单克隆抗体?

众所周知,抗体是机体的免疫系统产生的对抗“外来之敌”的武器。可是,要从人或动物的血液中提取抗体成本太高了,尤其是获得具有抗埃博拉病毒的抗体更是难上加难。

现代科学家利用基因工程技术把能产生专一抗体的单克隆淋巴细胞杂交到小鼠骨髓瘤细胞中,这种杂交细胞不仅具有肿瘤细胞无限生长的特性,而且继承了淋巴细胞产生特异性抗体的能力,使其在培养过程中产生大量抗体。利用这种方法产生的抗体不仅产量大、浓度高,而且抗体非常“专一”(结构非常相似,专门对抗某种疾病),因此被称为“单克隆抗体”。单克隆抗体技术不仅可以用于预防疾病,而且还能治疗肿瘤。单克隆抗体技术的发明者——柯勒(K?hler)米尔斯坦(Milstein)也因此获得了诺贝尔奖。目前,已有许多单克隆抗体类药物运用到人类疾病的治疗和诊断中,例如:治疗肿瘤的药物利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗等。


这种从动物细胞中培养得到的单克隆抗体成本也是很高的。近年来,科学家逐渐研究出利用植物生产单克隆抗体。科学家们把从动物细胞中得到的单克隆抗体再接种到植物体内,再把植物放到温室里培养,抗体在植物内随着植物细胞不断生长,生产更多的抗体。抗埃博拉病毒新药ZMapp就是先给小白鼠接种埃博拉病毒抗原,使小白鼠产生抗御埃博拉病毒的抗体,然后从小白鼠体内收集的抗体,筛选出有抗病毒作用的三种单克隆抗体,再接种到烟草细胞内,通过培养烟草获得足够的抗体原料以制造ZMapp

尽管科学家想尽各种办法降低成本,增加产量,单克隆抗体类药物的制作仍是一个漫长和复杂的过程。


References


[1] Olinger GG Jr, Pettitt J, Kim D, et al. Delayed treatment of Ebola virus infection with plant-derived monoclonal antibodies provides protection in rhesus macaques. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012. 109(44): 18030-5.

[2] Pettitt J, Zeitlin L, Kim dH, et al. Therapeutic intervention of Ebola virus infection in rhesus macaques with the MB-003 monoclonal antibody cocktail. Sci Transl Med. 2013. 5(199): 199ra113.

[3] Qiu X, Wong G, Fernando L, et al. mAbs and Ad-vectored IFN-alpha therapy rescue Ebola-infected nonhuman primates when administered after the detection of viremia and symptoms. Sci Transl Med. 2013. 5(207): 207ra143.

[4] Qiu X, Audet J, Wong G, et al. Sustained protection against Ebola virus infection following treatment of infected nonhuman primates with ZMAb. Sci Rep. 2013. 3: 3365.





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