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新药研究中不良反应的观察与发现

随着人们对药物的了解不断增多,安全用药的意识逐渐增强,人们对药物不良反应也越来越重视了。那么,一种新药的研究中,医生是如何观察和发现其不良反应的呢?

新药上市必须经过临床试验的“三关”

一种新药要经过临床前阶段和临床阶段的药物试验后才能获准上市。临床前阶段的药物试验主要在试管和动物体内进行,研究它的药理作用、在动物体内的代谢和对动物的毒性。在确保可以安全地用于人体后,才能进入临床阶段试验。

临床阶段,新药还要经过Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期这三关,除观察药物的疗效外,还要观察不良反应和药物的毒性。这三期研究是在人体内进行的:Ⅰ期主要在健康志愿者身上进行,主要解决药物在人体内代谢过程和安全性的问题,并未涉及到药物的疗效。Ⅱ期以后的临床研究都是在病人身上进行,Ⅱ期研究是在小范围的病人身上观察药物的疗效和安全性研究;Ⅲ期是在Ⅱ期确有疗效并安全后,在更多的病人身上全面评价药物的疗效,是最全面、最严格的新药临床科学研究,要求有大量的病例和较多的研究中心共同参加研究,并达到基本一致的研究结果后才能得以通过。经过Ⅲ期的临床研究,药物即可以上市。在这些试验的任何阶段发现比较严重的不良反应,试验即被中止,药物则不能上市。例如90年代初期,在治疗乙肝药物的研究中,有一种叫做“氟碘阿糖脲苷”的药物,虽然有很强的抑制乙肝病毒的作用,临床前试验和初步临床试验均获通过,但在进一步研究中发现使用超过1~2个月可诱发以乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎和肌病等严重不良反应而被禁止继续研究。另一种叫做“洛布卡韦”的药物,因为观察到其在动物体内可能的致癌性也被终止研究。

“双盲”试验使不良反应不能蒙混过关

在新药的研究中,一般采用“双盲安慰剂随机对照”的方法。这种方法是将受试者分为两组:一组使用治疗药物,另一组使用安慰剂(安慰剂可按照研究的需要制成对人体无害的淀粉片或蒸馏水等)或已经上市的药物。分组的方法是随机的,由于研究者和受试者双方都不知道分组的情况,所以称之为“双盲”。试验结束后揭盲,同时对两组病人的疗效和不良反应进行经过统计学的分析。除比较两组病人疾病改善情况外,还要比较他们的不良反应,如果两组病人所出现的不良事件类型、数量都差不多,说明这种药物是安全的;如果治疗药物组患者的不良事件多于安慰剂组患者,说明这种药物的安全性较差;如果治疗药物组中许多患者出现同样的症状,就可以确定这一症状是这种治疗药物引起。这种方法可以排除医生和病人主观意识的影响和其他因素造成的错误,不但使药物的疗效得到的确切的评价,而且使治疗过程中的任何不良反应不能蒙混过关。

从“不良事件”中找不良反应

前面说的“不良事件”和不良反应是不一样的。不良事件是指治疗过程中机体所表现出的任何不适,它不一定与药物有关,有可能因其他原因所致。但在研究一种新药时,由于并不能确定这种新药会引起哪些不良反应,因此要求医生在新药试验中记录病人试验过程中发生的任何不适和改变,如发烧、头痛、腹泻,血压、心率和体重变化,甚至摔伤和车祸。医生在寻找新药不良反应的过程中,与律师的观念正好相反。律师是为罪犯先做无罪假设,尽量减轻罪犯的罪行;而医生在新药研究中是为新药先做“有罪”假设,把所有不良反应都先作为药物的“罪行”记录下来。这些“罪行”可能与药物有关,也可能与药物无关。在试验结束后总结病例时就有可能发现了真正与药物有关的“罪行”了,这才是药物的不良反应。例如某病人在服药期间发生车祸,可能被认为这是偶然的一次事故,但如果服药的病人中有许多人出现了失眠、注意力不集中、车祸等,那么这次车祸就可能与这种药物对神经系统的影响有关。医生就可以依此判断出该药物的相关不良反应,不会漏掉一些重要的不良反应。

新药上市后还要继续监测不良反应

按照国际医学科学组织理事会(CIOMS)对药物不良反应发生率的分类:发生率≥1%的为常见不良反应,发生率<1%但≥0.1%的为少见不良反应,发生率<0.1%但≥0.01%的为罕见不良反应,发生率<0.01%的为非常罕见不良反应。临床试验的规模最大也只有几千人,那么对于发生率在千分之一甚至万分之一以下的罕见不良反应在临床研究中就很难被发现。另外,无论临床试验的规模有多大,但参加试验的病人一般是没有并发症的成年人,而药物上市后的临床应用人群则大得多了,病情也复杂得多了。因此,有些药物在上市后还要经过Ⅳ期临床研究或者医生通过其他途径对它的疗效和安全性做更进一步的研究。医生可以通过临床应用后大量的病例总结、不良反应的个案报道等形式,在各种医学杂志和学术会议上进行交流,总结临床疗效、治疗经验、不良反应及其预防等。有些药物的不良反应就是在上市后的临床应用中才被观察出来的。例如两年前曾被人们关注的PPA,就是在临床上大量应用后才发现其大剂量应用时对心血管系统的影响。还有些药物在上市后又因为严重不良反应而被禁止出售。



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